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这篇综述聚焦微小 RNA（miRNAs）在大脑健康与疾病中的作用，着重探讨脑特异性 miR-135。它参与多种神经疾病进程，在脑肿瘤中作用复杂，在神经退行性和发育性疾病中表达各异，还具有治疗潜力，值得深入研读。
miRNA 生物发生与基因表达调控
微小 RNA（miRNA）是一类内源性非编码 RNA，长度约 19 - 25 个核苷酸，在动植物基因表达调控中发挥关键作用。其生物发生是一个两步过程，涉及核内切割和胞质成熟。多数 miRNA 由 RNA 聚合酶 II/III 转录生成初级 miRNA（pri-miRNA），经微处理器复合物（由 Drosha 和 DGCR8 蛋白组成）加工成前体 miRNA（pre-miRNA），再经 Exportin - 5 和 RanGTP 转运至细胞质，由 Dicer 和 TRBP 进一步加工为成熟 miRNA。成熟 miRNA 与 AGO 蛋白结合形成 RNA 诱导沉默复合体（RISC），通过与靶 mRNA 的 3’UTR 区域互补结合，诱导翻译抑制、去腺苷酸化和脱帽等，从而调控基因表达。互补程度决定靶 mRNA 命运，完全互补倾向于 AGO2 依赖的降解，部分互补则促进 miRISC 介导的翻译抑制及后续 mRNA 降解。此外，少数情况下 miRNA 可通过与靶 mRNA 的 3’UTR 直接相互作用上调靶 mRNA 表达，这需要 FXR1 和 AGO2 蛋白参与。
miRNA 在癌症中的失调
众多研究表明，多种疾病（如癌症）中存在大量 miRNA 失调的情况。其基因组和表观基因组变异以及转录因子的变化，会导致癌症中 miRNA 的改变。例如，在肾癌中，miR - 145 受 p53、RREB1 等转录因子调控；在 BRAF 突变的黑色素瘤中，MITF 正向调节 miR - 579 - 3p 表达，形成正反馈调节回路；在结直肠癌中，p53 可激活 miR - 34a 表达，抑制肿瘤生长、转移并影响肿瘤干细胞；在胃癌中，ZNF521 通过调节 miR - 204 - 5p 影响肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移；在胶质瘤中，miR - 30 可抑制细胞增殖、迁移和侵袭。同时，环状 RNA 等也参与调控癌症中 miRNA 的表达，如 exosomal circSTRBP 调节胃癌进展中 miR - 1294/miR - 593 - 3p 的表达。miR - 135 在癌症中也存在广泛失调。
miR - 135 的特性、调控及生物学意义
miR - 135a 和 miR - 135b 属于 miR - 135 家族。在人类中，miR - 135a 由 MIR135A1 和 MIR135A2 基因编码，分别位于 3 号和 12 号染色体；miR - 135b 由 MIR135B 基因转录，位于 1 号染色体。虽然它被视为脑特异性 miRNA，但在多种器官中也有表达。miR - 135a 参与调节神经元形态、神经诱导、突触功能等多种神经活动，其功能异常与多种疾病相关，在癌症中兼具致癌和抑癌作用，可通过 MAPK 和 JAK2/STAT3 等信号通路调节细胞增殖和侵袭，其表达受转录因子 PAX6 调控。
研究人员利用 TargetScan 7.2 程序预测 miR - 135 的靶基因，发现 8 个物种中存在 280 个保守预测靶基因，提示其功能在进化上可能具有保守性。通过 Enrichr/DAVID 分析这些靶基因，发现 miR - 135 参与 cGMP - PKG 信号通路、甲状腺激素信号通路、Hippo 信号通路、胰岛素信号通路等多种生物学通路，还影响多巴胺能突触、轴突导向和突触小泡循环等神经过程。例如，miR - 135 可靶向 TGFβ 信号通路中的 TGFBR1、TGFBR2 和 SMAD3，抑制颗粒细胞生长和乳腺癌进展；在结直肠癌和胃癌中，过表达 miR - 135b 可促进细胞增殖和迁移；在黑色素瘤和膀胱癌中，miR - 135 靶向 FOXO1 发挥致癌作用。此外，甲状腺激素可刺激 HepG2 肝癌细胞系中 miR - 135 水平升高，miR - 135 还参与胰岛素信号通路、动脉粥样硬化进程，并与 Hippo 信号通路存在关联。
脑肿瘤相关研究
脑肿瘤分为恶性和非恶性，是儿童和成人中致命性较高的肿瘤类型，单基因突变和辐射是主要风险因素。常见的恶性脑肿瘤如胶质瘤，起源于中枢神经系统（CNS）的神经胶质细胞或前体细胞，根据细胞类型和 WHO 分级可进一步分类。胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的 WHO 4 级恶性原发性脑肿瘤，具有侵袭性血管增殖、侵袭性强、干细胞样行为和化疗耐药等特点，患者预后差。小儿髓母细胞瘤（MB）起源于小脑的神经上皮干细胞，可分为 WNT、SHH、Group 3 和 Group 4 四个亚型，Myc 基因的大量扩增是其特征之一。
为研究肿瘤发生、进展和药物测试，科研人员开发了多种模型，如肿瘤器官 oid、患者来源的异种移植物（PDXs）和基因工程小鼠模型等。其中，胶质瘤器官 oid 可从患者肿瘤组织或多能干细胞建立，能较好地模拟肿瘤异质性、基因表达模式和肿瘤微环境相互作用，但目前存在缺乏血管系统等局限性。
在不同脑肿瘤中，miRNA 发挥着不同作用。在 GBM 中，多种 miRNA 具有致癌或促凋亡作用，如 miR - 21 和 miR - 93 等上调发挥致癌作用，miR - 7 和 miR - 34a 等下调起抑癌作用。miR - 135 在 GBM 中的作用存在争议，部分研究表明其下调可抑制细胞增殖、侵袭和干细胞样表型，诱导细胞凋亡；而部分研究显示其上调可促进细胞增殖。在 MB 中，多种 miRNA 参与肿瘤的发生和发展，miR - 135b 在 Group 3 和 Group 4 的 MB 肿瘤中过表达，其抑制可降低细胞干性；但在 CSC 驱动的 MB 中，miR - 135a 下调可抑制肿瘤发生。在室管膜瘤（EPN）中，多种 miRNA 表达异常，miR - 135 在 EPN 样本中过表达。
神经退行性疾病中的 miRNA
阿尔茨海默病（AD）是一种常见的进行性神经退行性疾病，主要特征为痴呆。其发病机制尚未完全明确，目前有 β - 淀粉样蛋白积累和乙酰胆碱能神经元退化等理论。研究发现，多种 miRNA 参与 AD 的病理生理过程，在人类颞叶新皮层中，miR - 7、miR - 9 - 1 等 miRNA 上调，可能促进 AD 进展；脑脊液中 miR - 4449 水平有望成为 AD 的诊断工具。在 AD 小鼠模型和患者中，miR - 135a - 5p 水平存在差异，它可靶向 BACE1 蛋白，但在血清外泌体中的水平变化及其作为诊断标志物的作用仍存在争议。
帕金森病（PD）是第二常见的进行性神经退行性疾病，主要症状为震颤，还伴有僵硬、运动迟缓等。其发病与遗传因素、神经递质多巴胺减少等有关，部分基因（如 SNCA、LRRK2 等）突变与疾病进展相关。研究发现，miR - 34b、miR - 218 等 miRNA 失调参与 PD 的病理过程，在 PD 患者中，miR - 135b - 5p 和 miR - 135a - 5p 表达异常，它们可通过靶向相关基因发挥神经保护作用，且 miR - 135 的上调与关键转录因子 FOXA1 和 NR3C1 的下调相关。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种神经退行性疾病，主要影响运动神经元，导致肢体运动控制丧失。它分为散发性和家族性，遗传突变（如 SOD1、C9orf72 等基因）与家族性 ALS 相关。研究发现，多种 miRNA 在 ALS 中失调，miR - 135a 在 ALS 中表达下调，与疾病相关的肌肉变化有关。
亨廷顿病（HD）由 HTT 基因突变引起，导致亨廷顿蛋白异常聚集，破坏细胞功能和蛋白质稳态，引发神经元功能障碍和死亡。HD 中存在 miRNA 生物发生失调，如 miR - 9、miR - 29b 等 miRNA 水平异常。在 HD 患者和动物模型中，miR - 135 水平变化不一致，其在症状前 HD 患者中显著增加，但在动物模型中 miR - 135b 表达下调。
神经发育障碍中的 miRNA
自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，主要表现为语言、社交互动缺陷和刻板重复行为。其病因尚不明确，多种 miRNA 表达改变与 ASD 相关，如 miR - 451a 等，这些 miRNA 可作为潜在的生物标志物。在 Slc6a4 基因敲除小鼠模型和母体免疫激活（MIA）小鼠模型中，miR - 135a - 5p 表达存在差异，且它可靶向与 ASD 相关的基因，提示其在 ASD 发病机制中可能发挥作用。
miRNA 在脑肿瘤和神经系统疾病治疗中的应用
miRNA 在脑肿瘤和神经系统疾病治疗中具有潜在应用价值，可作为模拟物、siRNAs、抑制剂和反义寡核苷酸等。miRNA 模拟物是人工合成的双链 RNA 分子，可被细胞内 miRNA 生物发生机制识别，引导链整合到 RISC 中发挥作用。为提高其细胞摄取、稳定性和整合效率，常进行化学修饰，如 MRX34（miR - 34a 模拟物）已进入治疗原发性和转移性肝癌的 I 期临床试验。miRNA 抑制剂可抑制致癌或促疾病进展的 miRNA，如 AMT - 130 用于递送前体 miR451a 预防 HD 进展，AMT - 162 编码靶向 SOD1 基因的人工 miRNA 用于治疗 ALS 患者。此外，还开发了 miRNA 海绵，可抑制单个或一组 miRNA。
然而，miRNA - 基于的治疗方法在商业开发中面临诸多挑战，如安全有效的组织特异性递送困难，存在脱靶效应、效率低和毒性等问题；细胞膜对亲水性和带负电荷的寡核苷酸有排斥作用；选择理想的 miRNA 进行递送困难，因为单个 miRNA 可靶向多个基因，且细胞炎症和缺氧等条件会影响 miRNA 表达；目前缺乏口服制剂。尽管如此，一些临床前研究表明，药物（如褪黑素）可增强 miR - 135 表达治疗疾病，而莫林等药物可抑制其表达缓解异常，miR - 135 在抑郁症、癫痫和记忆缺陷等方面也具有潜在治疗作用，是一个值得进一步探索的治疗靶点。
结论
综上所述，miRNA 在脑肿瘤发生、神经退行性疾病和神经发育障碍中发挥着重要作用，尤其是脑特异性 miR - 135。它在不同脑肿瘤中的作用复杂，在 GBM 和 MB 中低表达提示其可能具有抑癌能力，但组织特异性背景会影响其在癌症中的表达。miR - 135 通过调节多个信号通路靶点，抑制 GBM 和 MB 的生长、增殖和肿瘤复发。在神经退行性疾病中，miR - 135 在 AD 和 ALS 中下调，在 PD 和 HD 中上调，且与 ASD 易感性相关，其作用机制可能涉及 RNA 结合蛋白、表观遗传因素或转录因子。此外，miR - 135 不仅可作为多种神经退行性疾病的诊断标志物，还可作为药物治疗靶点。对 miR - 135 靶基因的富集分析表明，它参与多种信号通路，为其作用机制提供了新见解，但这些通路在神经系统疾病中的作用仍需进一步研究，以开发基于 miR - 135 的治疗方法，改善脑肿瘤和神经系统疾病的治疗效果。
