CDK14通过调控STAT1-IFN-γ信号轴介导肺发育与损伤修复的机制研究

为解决CDK14在器官发育和再生中的功能未知问题，研究人员通过构建Cdk14基因敲除小鼠模型，结合CDK14共价抑制剂FMF-04-159-2，揭示了CDK14通过STAT1-IFN-γ信号轴调控肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的增殖与修复。该研究首次阐明CDK14在肺损伤修复中的关键作用，为肺纤维化和急性肺损伤治疗提供了新靶点。

　　

肺是人体与外界环境直接交互的重要器官，长期暴露于病原体和有害物质中，其再生修复能力直接影响呼吸功能。然而，调控肺发育和损伤修复的关键分子机制尚未完全阐明。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）家族在肿瘤中的研究较多，但CDK14在正常组织发育和再生中的作用仍是空白。更值得注意的是，尽管Wnt/β-catenin通路已被证实与CDK14相关，但其是否参与其他信号通路（如免疫调控通路）尚不清楚。这些知识缺口限制了针对肺损伤修复的靶向治疗策略的开发。

为解决这些问题，广州生物医药与健康研究院的研究团队通过CRISPR/Cas9技术构建了Cdk14基因敲除小鼠，结合药理学抑制剂和多种肺损伤模型，系统研究了CDK14在肺发育和再生中的功能。研究发现，CDK14缺失会导致胚胎期肺血管内皮细胞（标记物EMCN⁺和Car4⁺）和肺泡上皮细胞（AT1标记RAGE⁺、AT2标记SFTPC⁺）发育缺陷，并显著加重博来霉素和脂多糖（LPS）诱导的肺损伤。机制上，CDK14通过调控STAT1表达影响干扰素-γ（IFN-γ）信号通路，从而协调肺损伤修复过程。该成果发表于《Cell Death Discovery》，为肺再生医学提供了新的理论基础和治疗靶点。

研究团队运用了以下关键技术：1）基因敲除小鼠模型构建（靶向删除Cdk14第3外显子）；2）肺损伤模型（博来霉素和LPS诱导）；3）免疫荧光染色（标记EMCN、RAGE等）；4）流式细胞术分析免疫细胞亚群；5）RNA-seq转录组分析；6）体外细胞功能实验（EdU增殖检测、Transwell迁移实验等）。

Cdk14调控肺胚胎发育
通过比较Cdk14^+/+和Cdk14^-/-胚胎肺组织，研究发现CDK14缺失导致血管内皮细胞覆盖面积减少（EMCN⁺区域下降），肺泡上皮前体细胞（NKX2.1⁺）和成熟AT1/AT2细胞数量显著降低。EdU标记实验证实CDK14缺失引起细胞增殖障碍，且CDK14抑制剂FMF-04-159-2处理可重现上述表型。

Cdk14在肺损伤修复中的必要性
在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，Cdk14^-/-小鼠全部死亡，而低剂量实验显示其肺组织纤维化（αSMA⁺区域增加）和上皮再生障碍更严重。类似地，LPS诱导的急性肺损伤模型中，CDK14缺失导致中性粒细胞（Ly6G⁺CD11b⁺）和单核细胞（CD64⁺）浸润增加，提示炎症反应失控。

CDK14调控STAT1-IFN-γ信号轴
RNA-seq分析发现，CDK14敲除显著下调STAT1及其下游干扰素相关基因（如ISGs）。体内实验进一步证实，IFN-γ治疗可促进野生型小鼠肺修复，但对Cdk14^-/-小鼠无效，表明CDK14是IFN-γ信号通路的功能性调控因子。

该研究首次揭示了CDK14在肺发育和再生中的双重功能：一方面通过经典Wnt通路调控细胞周期（G₂/M期阻滞），另一方面通过STAT1-IFN-γ轴协调免疫微环境。这一发现不仅拓展了对CDK家族非经典功能的认知，还为肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等疾病的治疗提供了新思路——靶向CDK14可能同时改善上皮再生和抑制过度炎症反应。未来研究可进一步探索CDK14在不同肺细胞类型中的特异性作用，以及其与现有抗纤维化药物的协同效应。