编辑推荐：
癌症免疫疗法虽潜力巨大，但对许多患者疗效不佳。为探寻更有效的治疗策略，研究人员开展了关于 Systemic IFN-I 联合局部 TLR7/8 激动剂（如咪喹莫特 IMQ）的研究。结果显示该联合疗法能有效抑制肿瘤生长、预防转移和复发，为治疗黑色素瘤等癌症带来新希望。
在癌症治疗的漫长征程中，免疫疗法曾被寄予厚望，它就像一把神奇的钥匙，试图打开攻克癌症的大门。然而，现实却给人们泼了一盆冷水，免疫疗法对许多患者效果欠佳，这让科研人员们陷入沉思，究竟如何才能找到更有效的癌症治疗方法呢？在这样的背景下，来自维也纳医科大学综合癌症中心等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Nature Cancer》上，为癌症治疗带来了新的曙光。
为了解决免疫疗法效果不佳的问题，研究人员将目光聚焦于 Toll 样受体 7/8（TLR7/8）激动剂和干扰素 - I（IFN-I）。他们想探究这两者联合使用是否能增强抗肿瘤免疫反应，从而提高癌症治疗效果。
研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了多种小鼠肿瘤模型，如 B16-F10 黑色素瘤模型、4T1 乳腺癌模型以及 MMTV-PyMT 乳腺癌转基因模型等。通过这些模型，观察肿瘤的生长、转移情况。同时，利用基因工程小鼠，如 Bdca2-DTR 小鼠（用于特异性耗竭浆细胞样树突状细胞 pDCs）、Ifnar-/-小鼠（缺乏 I 型干扰素受体）等，深入研究相关细胞和信号通路在肿瘤免疫中的作用。此外，还进行了细胞实验，包括体外培养骨髓来源的树突状细胞（DCs）、巨噬细胞等，并对这些细胞进行刺激和检测。在检测技术上，运用了流式细胞术、免疫组化、多重免疫荧光、定量 PCR（RT-qPCR）等，从细胞水平和分子水平对实验结果进行分析。样本队列来源包括患者的黑色素瘤样本以及 TCGA-SKCM 项目中的临床数据和 mRNA 测序数据。
研究结果如下：
- 口服和局部 IMQ 促进局部和远处抗肿瘤效应：研究人员通过多种肿瘤模型发现，联合口服和局部使用 IMQ 能显著抑制肿瘤生长，如在 B16-F10 黑色素瘤和 4T1 乳腺癌模型中，联合治疗组肿瘤体积明显小于对照组。组织学检查显示，联合治疗后肿瘤坏死面积增大，血管数量减少。而且，该联合疗法不仅对局部肿瘤有效，对远处肿瘤和转移瘤也有抑制作用，在肺转移模型和 MMTV-PyMT 乳腺癌模型中都得到了验证。
- IMQ 的抗肿瘤作用依赖于 pDCs 和 I 型 IFN：研究发现，口服 IMQ 能激活 pDCs 产生 I 型 IFN，这对 IMQ 的抗肿瘤作用至关重要。在 pDCs 耗竭或缺乏 I 型 IFN 受体的小鼠中，IMQ 无法有效控制肿瘤生长。同时，系统性给予 IFNα 可以替代口服 IMQ 的部分作用，与局部 IMQ 联合使用能恢复抗肿瘤效果。
- IFNα 使 DCs 和巨噬细胞对 TLR7/8 激动剂敏感：IFNα 可上调 DCs 和巨噬细胞表面的 TLR7/8 表达。通过体外实验、体内实验以及对患者样本的分析发现，IFNα 能增强髓样细胞（如 DCs 和巨噬细胞）表面 TLR7 的表达，这可能使这些免疫细胞对局部 TLR7/8 激动剂治疗更敏感。
- DCs 中 TLR7-c-Jun 信号促进 IL-12 表达：研究人员通过重新分析已发表的单细胞 RNA 测序数据，发现 IL-12 在抗肿瘤过程中发挥重要作用。DCs 是 IL-12 的主要产生细胞，在 IFNα 预处理的 DCs 中，IMQ 能通过 TLR7-c-Jun 信号通路诱导 IL-12 的表达。c-Jun 缺陷的 DCs 中，IL-12 表达显著降低。
- IMQ 的抗肿瘤效果依赖于 DCs 中的 c-Jun 信号：利用基因工程小鼠模型研究发现，c-Jun 在 DCs 中对 IMQ 的抗肿瘤活性至关重要。c-Jun 缺陷会导致 IMQ 的抗肿瘤效果减弱，影响免疫细胞的招募和 IL-12 的表达。
- IL-12 抑制局部治疗部位的肿瘤生长：IL-12 可直接作用于肿瘤细胞，减少其血管内皮生长因子 A（VEGF-A）的产生，从而抑制肿瘤血管生成，导致肿瘤坏死。使用抗 IL-12 抗体中和 IL-12 后，IMQ 的抗肿瘤效果消失。
- 联合疗法增强转移灶的抗肿瘤免疫：联合疗法能在远处转移灶促进 CD8+ T 细胞反应，产生肿瘤特异性 CD8+ T 细胞。在肿瘤再挑战模型中，联合治疗组小鼠肿瘤复发延迟，且记忆 T 细胞形成增加。与抗 PD-1 抗体联合使用时，能进一步增强治疗效果，在 B16-F10 肿瘤模型中，可使 80% 的小鼠免受肿瘤复发的困扰。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了联合使用 Systemic IFN-I 和局部 TLR7/8 激动剂（如 IMQ）治疗黑色素瘤和乳腺癌等癌症的有效性。该联合疗法通过激活 pDCs 产生 IFN-I，上调 DCs 和巨噬细胞表面的 TLR7/8，促进 DCs 产生 IL-12，抑制肿瘤血管生成并诱导肿瘤坏死，同时还能促进肿瘤特异性 CD8+ T 细胞的产生和记忆 T 细胞的形成，增强抗肿瘤免疫反应。此外，研究还发现 c-Jun 在 DCs 介导的 IMQ 抗肿瘤效应中起着核心作用，通过控制 IL-12 表达和 pDC 招募来影响肿瘤免疫。这一研究成果为癌症免疫治疗提供了新的策略和理论依据，有望改善黑色素瘤等局部可及性肿瘤患者的治疗效果，为癌症患者带来新的希望。然而，目前 IL-12 的临床应用仍面临一些挑战，如稳定性和半衰期问题，但本研究的联合治疗方法为内源性 IL-12 的产生提供了新途径。未来还需要进一步研究不同髓样细胞在 IMQ 抗肿瘤效应中的具体作用，以及优化治疗方案，以提高癌症治疗的效果和患者的生存率。
