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慢性粒单核细胞白血病（CMML）治疗手段有限。研究人员对 CMML 患者单核细胞进行多组学分析，发现其存在表观遗传失调、代谢和免疫异常，单核细胞向 M2 巨噬细胞极化且 Th1/Th2 比值降低。该研究为 CMML 治疗提供新方向。
慢性粒单核细胞白血病（CMML）是一种棘手的血液疾病，属于克隆性骨髓增生异常 / 骨髓增殖性肿瘤。患者外周血中会出现持续性单核细胞增多的情况，但目前针对它的有效治疗方法却少之又少。从基因层面来看，CMML 具有一定的遗传同质性，编码表观遗传调节因子的基因类别发生突变较为常见，这暗示着表观遗传失调是 CMML 发病机制的核心特征。然而，之前针对 CMML 的表观基因组研究存在局限性，大多聚焦于全骨髓单个核细胞（BM-MNCs），却忽略了转录网络和增强子景观具有细胞类型特异性这一关键因素。如果能够深入分析分选后的白血病细胞群体，或许就能发现潜在的治疗靶点 ，为攻克 CMML 带来新的希望。
为了深入探究 CMML 的发病机制，来自英国曼彻斯特大学等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们的研究成果发表在《Leukemia》杂志上，为 CMML 的治疗和理解提供了全新的视角。
在研究方法上，研究人员主要采用了 ATAC-seq、ChIP-seq（针对 H3K27ac、H3K4me1、H3K4me3、H3K27me3 等组蛋白标记）以及 RNA-Seq 技术。实验样本来自 CMML 患者和年龄匹配的健康志愿者，采集他们的 CD14+单核细胞进行后续分析。
下面来看看具体的研究结果：
- 表观遗传特征：通过 ATAC-seq 数据的主成分分析（PCA）发现，CMML 样本之间存在显著的表观遗传异质性。差异可及区域（DARs）大多定位于基因间或远端元件，这表明增强子存在失调情况。同时，对组蛋白修饰模式的分析发现，CMML 单核细胞中 H3K27ac 和 H3K4me1 标记发生了深刻改变，这些差异结合区域（DBRs）大多位于基因间或内含子区域，进一步证实了增强子失调。
- 转录因子网络：对 DBRs 和 DARs 进行基序分析，发现炎症调节因子 NF-κB 的经典 p65 亚基结合基序在 CMML 中可及性降低的区域显著富集，这与 CMML 被认为的促炎微环境相悖。相反，ZAC1、STAT6 和 ZFX 基序在可及性增加的区域富集，其中 ZAC1 能够抑制 NF-κB 活性。此外，通过定义超级增强子（SEs）并进行分析，发现与 SE-DBRs 相关的基因在多个与 CMML 相关的通路中富集。
- 转录特征：RNA-Seq 分析确定了 879 个差异表达基因（DEGs），其中 430 个上调，449 个下调。通路分析显示，CMML 在 “线粒体功能障碍” 和 “氧化磷酸化（OxPhos）” 等通路显著富集，与之前认为的炎症通路富集不同，研究发现 CMML 炎症特征存在异质性。
- 功能验证：对 CMML 和对照单核细胞进行线粒体应激测试，证实了 CMML 中氧化磷酸化活性增加，且 CMML 单核细胞线粒体膜电位发生超极化，但线粒体总质量未改变。这表明转录失调导致 CMML 单核细胞呼吸能力增强，是一个潜在的治疗靶点。
- 巨噬细胞极化与免疫反应：研究发现 CMML 单核细胞中 NF-κB 结合位点染色质可及性降低，影响细胞对炎症刺激和分化信号的反应，促使细胞向 M2 巨噬细胞表型极化。体外实验也证实，CMML 来源的未极化巨噬细胞（MDMs）在转录上偏向 M2 表型。同时，CMML 患者外周血单个核细胞（PBMNCs）中 Th1/Th2 比值显著降低，说明免疫反应偏向 Th2 极化 。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：CMML 单核细胞存在广泛的表观基因组失调，影响了包括超级增强子在内的调控区域，导致部分 NF-κB 靶基因的表观遗传抑制。CMML 单核细胞在表观遗传和代谢上倾向于 M2 巨噬细胞状态，这种状态可能会引发一系列免疫和临床后果。
这项研究意义重大，它揭示了 CMML 单核细胞的独特特征，为理解 CMML 的发病机制提供了更深入的视角，为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。虽然目前针对线粒体代谢的药物存在效力不足和脱靶效应等问题，但该研究为研发更具选择性的 OxPhos 抑制剂指明了方向。同时，研究发现的巨噬细胞极化和免疫失衡也为免疫治疗提供了新的思路，有望推动 CMML 治疗领域取得新的突破，让更多患者受益。
