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为探究非经典 c-CBL 突变对髓系肿瘤（MN）的影响，研究人员分析 11543 例患者队列。发现 c-CBL 截断（T/FS）和错义（MS）突变在疾病表型、共突变景观等方面存在差异，T/FS 突变预后更差。该研究为 MN 精准诊疗提供新方向。
在生命的微观世界里，白血病，尤其是急性髓系白血病（AML），一直是威胁人类健康的一大难题。髓系肿瘤（MN）的发生发展机制极为复杂，其中 c-CBL 蛋白作为 RING 指 E3 泛素连接酶家族的一员，在调控细胞增殖信号中起着关键作用。它通过对酪氨酸磷酸化的信号蛋白，如 KIT、CSF-1、FLT3 和 PDGF 进行泛素化和降解，来维持细胞正常的增殖和分化。
此前研究发现，c-CBL 突变在 MN 中并不罕见，尤其是在骨髓增生异常 / 骨髓增殖性（MDS/MPN）综合征，像慢性粒单核细胞白血病和青少年粒单核细胞白血病中。不过，以往的研究存在诸多局限。对于 c-CBL 突变的分类，仅停留在简单区分，没有深入探究非经典突变的具体影响。在预后评估方面，也未详细区分突变类型和配置，导致对其在 MDS 和 AML 中的预后作用认识不足。而且，c-CBL 截断突变对肿瘤表型和临床结局的影响，更是知之甚少。
为了填补这些知识空白，来自美国克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）等多个研究机构的研究人员，开展了一项规模宏大的研究。他们收集了 11543 例患者的样本，涵盖了 AML、MDS、MPN/MDS 和 MPN 等多种疾病类型。
研究人员首先对 c-CBL 突变进行分类，分为经典的错义（MS）突变和截断（T/FS）突变。通过分析这些突变在不同疾病表型中的分布，研究人员发现 T/FS 突变与更具侵袭性的临床表型相关，在 AML 中更为常见，尤其是原发性 AML（pAML）。
接着，研究人员聚焦 AML 患者，深入探究 T/FS 和 MS 突变的差异。他们发现，携带 T/FS 突变的 AML 患者，与携带 MS 突变的患者相比，更易出现异常核型和复杂核型，同时，剪接因子基因（如 SRSF2）的共突变比例更低，并且有与 del (17p) 和 TP53 突变共发生的趋势。
在生存分析中，虽然 T/FS 突变患者的中位总生存期与 MS 突变患者相比，差异并不显著，但 Cox 回归模型显示，T/FS 突变是不良预后的独立危险因素。这意味着，即使不考虑其他高风险特征，T/FS 突变本身就预示着更差的预后。
研究人员还对 MDS 和 MDS/MPN 患者进行了分析，不过由于 T/FS 突变病例较少，无法进行全面分析。但对于携带经典 MS 突变的患者，研究发现低风险类别的患者预后更好。
这项研究意义重大。它首次明确区分了非经典 c-CBL 突变和 T/FS 变异，揭示了它们对 MN 疾病表型、共突变景观和预后的不同影响。为 AML 的精准诊断和治疗提供了新的靶点和思路，有助于医生更准确地评估患者的预后，制定更个性化的治疗方案。该研究成果发表在《Leukemia》杂志上。
研究人员开展研究用到的主要关键技术方法：
研究采用了大规模样本队列研究，样本来自 11543 例患者（涵盖 7211 例 AML、3448 例 MDS、575 例 MPN/MDS 和 309 例 MPN 患者）。利用二代测序（NGS）技术检测 c-CBL 突变，通过生物信息学工具预测突变致病性，并依据变体等位基因频率（VAF）评估克隆层级。
研究结果：
- c-CBL 突变特征：研究共鉴定出 322 例 c-CBL 突变，涉及 296 例患者。在 261 例明确构型的突变中，筛选出 184 例患者的 203 个 1 - 2 级突变进行分析。多数突变发生在 “热点区域”（连接区和锌指结构域），双等位基因打击在 MS 组和 T/FS 组分别占 46% 和 36%。
- 突变与疾病表型关系：T/FS 突变在 AML（78%）和 pAML（90%）中更为常见，而 MS 突变在多种疾病表型中分布相对均匀。这表明 T/FS 突变与更具侵袭性的临床表型相关。
- AML 患者突变差异：与 MS 突变的 AML 患者相比，T/FS 突变患者更易出现异常核型和复杂核型，SRSF2 共突变比例更低，且有与 del (17p) 和 TP53 突变共发生的趋势。在 ELN 风险分层中，两组均以高危 AML 为主。共突变景观显示，MS 突变与 SRSF2 正相关，与 TP53 负相关；T/FS 突变与 SRSF2 负相关。
- 生存分析结果：T/FS 突变的 AML 患者总体生存期有更差的趋势，Cox 回归模型表明 T/FS 突变是不良预后的独立危险因素，而 MS 突变的有利预后在多因素回归模型中未得到证实。
- MDS 和 MDS/MPN 患者分析：由于 T/FS 突变病例少，对 MDS 和 MDS/MPN 患者分析受限。MS 突变患者中，低风险类别预后更好。
研究结论和讨论：
研究表明，非经典 c-CBL 突变和 T/FS 变异对白血病发生的影响不同，导致蛋白质功能的差异受损，进而造成不同的 MN 表型和结局。T/FS 突变常出现在 pAML 中，预后较差，且其影响似乎不依赖于 RAS 信号通路，可能通过显性负效应等机制发挥作用。此外，c-CBL 突变可能是原发性白血病驱动因素。不过，基于 NGS 的 VAF 方法存在局限性，但现有分析仍表明 c-CBL 突变对疾病发展有重要影响。这项研究为深入理解 MN 发病机制和精准治疗提供了重要依据，为未来开发针对 c-CBL 突变的靶向治疗策略奠定了基础。
