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帕金森病（PD）中，路易小体病理改变影响大脑皮质功能机制不明。研究人员通过向小鼠纹状体注射 α- 突触核蛋白（αSyn）预形成纤维（PFFs）开展研究，发现 αSyn 聚集增强神经元兴奋性，部分多巴胺耗竭不影响皮质脊髓神经元特性，为 PD 皮质病理生理学研究提供新见解。
在帕金森病的神秘世界里，大脑就像一座精密的 “小宇宙”，却因疾病陷入混乱。一直以来，路易小体病理改变在大脑皮质中沉积，但它究竟如何破坏皮质电路的完整性和功能，这如同隐藏在迷雾中的谜题，让科研人员困惑不已。传统观点认为，帕金森病的发生主要是基底神经节多巴胺减少，影响了丘脑对运动皮质的兴奋作用，导致运动输出降低。然而，越来越多的研究表明，运动皮质本身的连接和功能在帕金森病动物模型中就已出现异常，这说明运动皮质可能是帕金森病病理生理过程中的重要 “战场”，而非简单的信息传递 “中转站”。而且，此前大多数关于皮质功能障碍的研究使用的模型没有路易小体样病理改变，人类帕金森病尸检虽发现大脑皮质运动区域存在路易小体病理改变，但它对运动皮质电路的影响却鲜有人深入探究。在这样的背景下，解开路易小体病理改变影响运动皮质的谜团迫在眉睫，这不仅有助于深入理解帕金森病的发病机制，还可能为开发新的治疗方法指明方向。
为了攻克这一难题，来自 Aligning Science Across Parkinson’s（ASAP）协作研究网络、范安德尔研究所（Van Andel Institute）和乔治敦大学医学中心（Georgetown University of Medical Center）的研究人员携手合作 ，开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》杂志上，为帕金森病的研究带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先是立体定位脑手术，通过精准操作，将 αSyn PFFs 注射到小鼠的背外侧纹状体，诱导 αSyn 病理改变在运动皮质发生，同时还注射了其他物质用于标记特定神经元；其次是制备脑切片进行电生理记录，以此来研究神经元的生理特性；另外，免疫荧光染色和共聚焦成像技术也被用于观察 αSyn 病理改变和神经元形态。
研究结果如下：
- αSyn 病理改变的分布：研究发现，在向小鼠纹状体注射 αSyn PFFs 3 个月后，αSyn 病理改变在初级和次级运动皮质均有明显沉积，且在次级运动皮质（M2）的病理水平更高，在 M2 的 5A 层最为显著。进一步研究发现，M2 中不同类型的神经元，如脑内神经元（ITNs）和皮质脊髓神经元（CSNs），αSyn 聚集程度存在差异，ITNs 的 αSyn 聚集程度更高12。
- M2 神经元的超兴奋性：对 M2 中 ITNs 进行全细胞膜片钳记录发现，含有 αSyn 聚集物的 pS129 阳性 ITNs 细胞兴奋性增强，表现为在相同电流注入下，放电动作电位更多，频率 - 电流（F-I）曲线斜率更陡，最大放电频率增加。这种超兴奋性与细胞输入电阻增加、细胞电容减小有关，且部分是由 HCN 通道功能下调引起的34。
- M2 神经元的形态变化：αSyn 聚集还导致 M2 中 ITNs 的形态发生显著改变，包括树突分支减少、树突长度缩短、树突棘丢失以及细胞体体积减小，这些变化与细胞的生理改变相互关联5。
- 丘脑皮质输入的变化：研究表明，αSyn 聚集并未改变运动丘脑对 M2 中 ITNs 的输入，包括兴奋性突触后电流（EPSC）的幅度、NMDA 与 AMPA 受体介导的 EPSC 比值以及成对脉冲比率均无明显变化。同时，部分多巴胺耗竭也不影响皮质脊髓神经元的兴奋性和丘脑皮质输入的连接强度67。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 αSyn 聚集增加 M2 锥体神经元的细胞兴奋性，且这种增加是通过细胞自主机制实现的，同时部分黑质纹状体通路的退化不足以引发 M2 皮质脊髓神经元的适应性改变。这一研究为帕金森病的皮质病理生理学提供了新的见解，强调了在神经元死亡前研究 αSyn 聚集对细胞和突触特性的功能影响的重要性，为设计针对帕金森病及其他突触核蛋白病的有效治疗方法奠定了基础。不过，研究也存在一定局限性，如未区分 ITNs 中是否存在 αSyn 聚集，可能低估了 αSyn 聚集对丘脑皮质突触连接的影响。未来还需要进一步研究，以更深入地了解帕金森病中皮质电路的变化机制。
