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为探究免疫信号是否影响代谢，复旦大学研究人员开展了 NF-κB 信号通路对代谢调控的研究。结果发现 NF-κB 激活可调节代谢物 SLG，其诱导的 D - 乳酸化能反馈调节 NF-κB 信号，这对炎症相关疾病研究意义重大。
在生命的微观世界里，细胞的代谢过程与免疫反应就像两个紧密交织的齿轮，共同维持着身体的健康平衡。一直以来，人们都知道代谢物在调节细胞信号方面发挥着重要作用，它们能与蛋白质通过非共价或共价的方式相互作用，可对于其中自发修饰的过程却知之甚少。同时，代谢重编程（比如巨噬细胞从氧化磷酸化转变为糖酵解，以支持能量需求和细胞因子产生）在炎症期间频繁发生，像琥珀酸盐和乳酸盐这样的代谢物也在调节免疫反应和炎症中扮演着重要角色，免疫细胞还能感知营养物质的变化，进而将代谢状态与免疫功能联系起来。然而，一个关键问题始终悬而未决：免疫信号究竟会不会反过来影响代谢呢？
为了解开这个谜团，复旦大学的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Research》上，这一研究为我们揭示了免疫与代谢之间复杂而精妙的关系，对理解人体免疫稳态的维持以及炎症相关疾病的发生机制有着重要意义。
研究人员在此次研究中，运用了多种技术方法。在基因表达研究方面，他们通过检测细菌和病毒感染后相关基因的 mRNA 和蛋白质水平变化，来探究基因表达的调控机制。对于关键酶活性的研究，他们采用了抑制特定基因表达的方式，观察代谢物的变化情况。在动物实验中，使用了 Tamoxifen 诱导的 Hagh-/-小鼠和野生型小鼠，通过对这些小鼠进行病毒和细菌感染实验，评估相关基因在免疫反应中的作用 。
下面我们来详细看看研究结果。
- NF-κB 信号通路对糖酵解分支途径的调控：研究发现 NF-κB 信号通路能够调节糖酵解分支途径。在细菌和病毒感染后，研究人员观察到乙二醛酶 II（GLO2）的 mRNA 和蛋白质水平显著下降。进一步研究发现，这种下调是由 Tristetraprolin（TTP）控制的。TTP 是一种 RNA 结合蛋白，在炎症刺激下，它会与 GLO2 mRNA 3′-UTR 中的富含 AU 元件结合，直接靶向 GLO2 mRNA 并导致其降解，这揭示了一种全新的免疫信号调节代谢的机制。
- SLG 积累与蛋白质 D - 乳酸化：GLO2 由羟基酰谷胱甘肽水解酶（HAGH）基因编码，是乙二醛酶系统中的关键酶，它能催化 S-D - 乳酰谷胱甘肽（SLG）转化为 D - 乳酸。抑制 GLO2 表达会导致细胞内 SLG 积累，而 SLG 会自发诱导细胞内蛋白质赖氨酸 D - 乳酸化。特别是炎症介质的 D - 乳酸化，这是一种调节炎症信号和免疫激活的机制。研究人员发现，RelA（p65）上的赖氨酸残基 K310 是 SLG 诱导的 D - 乳酸化的靶点，在炎症刺激（如水泡性口炎病毒（VSV）或脂多糖（LPS）刺激）下会发生 D - 乳酸化。从功能上看，RelA 在 K310 处的 D - 乳酸化增强了它与 IκB 的结合，IκB 是一种抑制蛋白，能将 NF-κB 隔离在细胞质中，这种相互作用对调节 RelA 向细胞核的转位至关重要，而 RelA 进入细胞核后会调节参与炎症的基因转录。此外，染色质免疫沉淀结果表明，RelA 在 K310 处的 D - 乳酸化降低了它与靶基因启动子的结合亲和力，而乳酸化缺失突变体（K310R）则显示出更强的结合力和更高的转录活性，这表明 D - 乳酸化抑制了 RelA 的转录功能，进而抑制了 NF-κB 的激活 。这些结果说明，NF-κB 激活驱动的 D - 乳酸化是一种调节反馈机制，能够抑制炎症信号，帮助限制免疫反应，防止过度炎症，维持免疫稳态。
- GLO2 和 D - 乳酸化在调节炎症反应和免疫病理学中的作用：研究人员进一步验证了 GLO2 和 D - 乳酸化在调节炎症反应和免疫病理学中的作用。他们使用 Tamoxifen 诱导的 Hagh-/-小鼠和野生型小鼠，在进行 VSV 或 LPS 腹腔注射后，发现 Hagh-/-小鼠的细胞因子谱与对照小鼠不同，这证实了 GLO2 在感染期间调节免疫反应中起着关键作用。此外，在急性炎症和细胞因子风暴小鼠模型中，使用选择性 GLO2 抑制剂 DiFMOC-G 进行药理抑制，结果导致细胞因子水平改变，小鼠存活率提高。
研究结论表明，NF-κB 信号通路是代谢物 SLG 的直接调节者，SLG 会根据质量作用定律修饰蛋白质，为 NF-κB 信号提供反馈调节。SLG 诱导的 D - 乳酸化在炎症相关疾病的治疗中具有潜在的靶点价值。不过，研究也留下了一些值得探讨的问题。例如，TTP 也参与了对某些促炎细胞因子和趋化因子（如 TNF-α、IL-1β、IL-6 和 CXCL1）mRNA 的反馈调节，通过使其不稳定来调控炎症反应 。那么，TTP 识别的 GLO2 mRNA 3′UTR 的结合基序或二级结构是否与其他促炎细胞因子相同呢？这是一个关键问题，若能解答，将有助于我们更深入地理解炎症期间免疫反应和代谢是如何协调的。此外，该研究也为探索其他由 SLG 调节的、可能影响炎症反应的机制开辟了新方向，无论是来自炎症信号通路还是代谢途径的机制，都有待进一步研究。这项研究为我们理解免疫与代谢的相互作用提供了重要线索，为未来炎症相关疾病的治疗和干预提供了新的理论依据和潜在靶点，在生命科学和医学领域有着广阔的研究和应用前景。
