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为探究非经典蛋白质组在癌症中的作用，研究人员针对胃癌中 sORFs 展开研究。他们通过开发新方法，发现超千个 sORFs 影响肿瘤细胞增殖。这一成果为癌症研究提供新思路，揭示了非经典蛋白质组在癌症发展中的重要意义。
在生命科学的宏大版图中，癌症研究一直是备受瞩目的焦点。长久以来，传统认知里的蛋白质编码基因就像聚光灯下的主角，占据了研究的中心位置。然而，随着科研技术的不断进步，人们逐渐发现，在基因组那广袤的 “暗物质”—— 非编码区域中，隐藏着许多不为人知的秘密。其中，非经典蛋白质组（the non-canonical proteome）便是一个神秘的领域。它由数百种由小开放阅读框（small open reading frames，sORFs）编码的未注释肽段构成，这些肽段以往在研究中常常被忽视，它们就像被遗落在角落里的拼图碎片，虽小却蕴含着巨大的能量，在各种生物过程中发挥着关键作用。
此前，研究人员已发现非经典 sORFs 及其翻译产物参与了新陈代谢、细胞应激反应、RNA 加工、细胞存活等多种生命活动，而且在癌症发生发展的复杂机制中也有它们的身影。但仍有诸多关键问题亟待解决，比如哪些非经典 sORFs 能编码具有功能的肽段？这些肽段又是如何发挥作用的呢？为了揭开这些谜团，来自德国的 Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association（MDC）等研究机构的研究人员开展了一项针对胃癌中 sORFs 的研究，相关成果发表在《Cell Research》上。
这项研究意义重大。它打破了传统编码与非编码的二分法认知，让人们重新审视基因组的复杂性和功能性。而且，研究发现的众多影响肿瘤细胞增殖的 sORFs，为癌症的诊断和治疗开辟了新的方向，有望成为潜在的诊断标记和治疗靶点，为攻克癌症带来新的希望。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。为了检测 sORFs 编码的稳定肽段，他们开发了一种适配的超滤串联质谱方法，以此富集小蛋白质和肽段，从而创建了一个包含 8945 种未注释肽段的综合参考库。同时，借助核糖体图谱（Ribo-seq）技术，识别出正在翻译的 sORFs。此外，还通过大规模功能筛选，测试敲除数千个单独的 sORFs 对细胞活力的影响；利用 CRISPR 基因编辑、基于人工智能工具的肽 - 蛋白质相互作用图谱绘制以及体内肿瘤模型等技术，深入探究特定肽段驱动癌症进展的机制 。
下面来详细看看研究结果：
- 发现大量未注释肽段：通过开发的超滤串联质谱方法，研究人员在人类胃癌组织和细胞系中发现了 8945 种此前未注释的由 sORFs 编码的肽段，并构建了参考库。这一成果为后续研究奠定了基础，让人们对胃癌中的非经典蛋白质组有了更直观的认识。
- 确定影响肿瘤细胞增殖的 sORFs：研究人员进行大规模功能筛选，测试了敲除数千个单独的 sORFs 对细胞活力的影响，最终确定了超过一千个对肿瘤细胞增殖有显著影响的 sORFs。大部分由这些 sORFs 编码的肽段促进了癌症生长，而且其中一部分在能量产生、胆固醇代谢和细胞生长途径等过程中发挥了关键作用，这直接揭示了 sORFs 与肿瘤细胞增殖之间的紧密联系。
- 探索 sORFs 的特性：许多 sORFs 似乎是在人类和灵长类动物中近期进化而来的，并且常常定位于细胞的 “能量工厂”—— 线粒体中。这一发现为非经典蛋白质组增添了进化和功能上的复杂性，让人们对 sORFs 的起源和功能有了更深层次的思考。
- 关联特定肽段与临床结果：研究表明，某些肽段与不良临床结果相关。特别是由非编码基因 SNHG14 和 AL365361.1 编码的两种短于 20 个氨基酸的肽段，通过体外合成和给药验证了它们对癌症增殖的调节作用。这为将这些肽段开发为诊断标记和治疗靶点提供了有力依据。
研究结论指出，非经典蛋白质组包含大量在癌症发展中起关键作用的未表征肽段。这一发现不仅拓展了人们对癌症生物学的理解，还强调了结合多种研究方法系统研究非经典蛋白质组的重要性。然而，目前的研究只是揭开了人类非经典蛋白质组的冰山一角，未来还需要进一步研究非经典肽段影响细胞功能和癌症进展的机制，收集和分析更多癌症类型和疾病中的翻译数据，深入了解 sORFs 的翻译过程以及其编码肽段所调控的通路，从而为开发针对癌症和其他疾病的新疗法开辟道路。总之，这项研究为生命科学和医学领域开启了一扇通往新认知的大门，激励着科研人员不断探索非经典蛋白质组这片神秘的领域，为攻克癌症等重大疾病带来新的曙光。
