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为解决难治性类风湿关节炎（RA）治疗难题，研究人员开展了第四代 CD19 靶向嵌合抗原受体（CAR）T 细胞治疗 RA 的研究。结果显示该疗法耐受性良好且有效，为 RA 治疗开辟新途径。
论文解读
类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种令人痛苦的自身免疫性炎症疾病，它就像一个隐藏在身体里的 “破坏分子”，悄无声息地攻击着关节。得了 RA 的患者，常常会经历对称性的滑膜炎症，关节疼痛、肿胀，活动也越来越不灵活，随着病情发展，逐渐走向残疾，严重影响生活质量。
在过去，医学的进步为 RA 的治疗带来了希望，针对细胞因子（如肿瘤坏死因子 -α（Tumor Necrosis Factor-α，TNFα）和白细胞介素 - 6（Interleukin-6，IL-6））的单克隆抗体，以及针对 B 细胞（如 CD20 靶向抗体利妥昔单抗）的药物相继问世，让许多患者的病情得到了控制。然而，医学的道路并非一帆风顺，仍有高达 30% 的 RA 患者，即使经过多轮免疫调节药物治疗，病情依旧难以缓解，这些患者被称为 “难治性（Difficult-to-treat，D2T）”RA 患者，他们急需新的治疗方案。
为了帮助这些患者，中国科学技术大学附属第一医院等机构的研究人员勇敢地踏上了探索之路，开展了一项关于新型自体第四代 CD19 靶向嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T 细胞疗法的研究。这种 CAR T 细胞可以分泌针对 IL-6 和 TNFα 的抗体（CD19/aIL-6/aTNFα），研究人员希望用它来攻克难治性 RA 这一难题。
研究人员从三位对多种传统和生物制剂治疗均无效的 RA 患者入手。在治疗前，详细记录了患者的各项信息，包括年龄、疾病活动度评分（如疾病活动度评分 28（Disease Activity Score 28，DAS28）- 红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）等），以及过往的治疗史 。
治疗过程中，研究人员密切关注患者的身体反应。令人欣喜的是，三位患者对 CAR T 细胞输注的耐受性良好，没有出现严重的不良事件。在输注过程中，虽然患者 1 和 2 出现了短暂的轻度心动过速，但体温、呼吸频率始终保持在正常范围内，也没有发生细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS）。
治疗后，一系列积极的变化发生了。CD19/aIL-6/aTNFα CAR T 细胞在患者体内迅速扩增，CAR 拷贝数在不同患者体内分别在第 9 天、第 21 天和第 14 天达到峰值。患者外周血中的 CD19 B 细胞在短时间内消失，这意味着治疗靶点得到了有效清除。
从临床症状来看，患者的关节状况明显改善。压痛关节数和肿胀关节数大幅减少，有的患者甚至降为 0。医生基于视觉模拟量表（Visual Analog Scale，VAS）对整体疾病活动度的评估也显著下降。同时，反映炎症程度的指标，如 ESR 和 C 反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）水平明显降低，DAS28 评分、临床疾病活动指数（Clinical Disease Activity Index，CDAI）和简化疾病活动指数（Simplified Disease Activity Index，SDAI）也都大幅下降，这表明患者的疾病活动度得到了有效控制。
在自身抗体方面，RA 相关的自身抗体在 6 个月内显著减少。类风湿因子（Rheumatoid Factor，RF）在三位患者体内全部消失，抗环瓜氨酸肽（Anti-Cyclic Citrullinated Peptide，CCP）抗体也大幅下降 。通过超声和磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）检查发现，膝关节的积液和滑膜炎明显减轻，手部的炎症也有所消退。
此外，研究人员还关注到患者的免疫球蛋白水平和细胞因子变化。免疫球蛋白 A（Immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白 G（Immunoglobulin G，IgG）和免疫球蛋白 M（Immunoglobulin M，IgM）水平持续下降。部分患者的 IL-6 水平有轻度升高，可能与 CAR T 细胞的扩增有关，而患者 2 的 TNFα 水平在治疗后恢复到了基线水平。
在长期观察中，三位患者分别在第 60 天、第 90 天和第 60 天出现了 B 细胞重建，但在 9 个月的随访中，患者 1 和 2 并未出现 RA 复发的情况。
这项研究首次将第四代 CAR T 细胞疗法应用于自身免疫性疾病的治疗，意义重大。它不仅证明了这种疗法在难治性 RA 治疗中的可行性，还为未来更好地控制 RA 等自身免疫性疾病提供了新的思路。将细胞因子抑制和 B 细胞耗竭结合在一种治疗方法中，有望成为未来治疗这类复杂疾病的有力武器。
研究人员在开展这项研究时，主要用到了以下关键技术方法：
- 体外检测技术：检测 CD19/aIL-6/aTNFα CAR 释放抗 IL-6 和抗 TNFα 抗体的能力。
- 临床监测技术：对患者治疗过程中的生命体征（体温、心率、呼吸频率等）、血液指标（血常规、自身抗体水平、免疫球蛋白水平、细胞因子水平等）、关节状况（压痛关节数、肿胀关节数）以及疾病活动度评分等进行持续监测。
- 影像学技术：利用超声和 MRI 检查评估关节炎症的变化情况。
- 细胞治疗技术：采集患者自体细胞制备第四代 CD19 靶向 CAR T 细胞，并进行回输治疗。
研究结果：
- 安全性良好：三位患者对 CAR T 细胞输注耐受性良好，未发生严重不良事件，无 CRS 和 ICANS。
- 细胞变化显著：CAR T 细胞在体内迅速扩增，外周血 CD19 B 细胞快速消失，部分患者出现 B 细胞重建但未复发。
- 临床症状改善：患者关节压痛和肿胀数减少，疾病活动度评分下降，炎症指标降低。
- 自身抗体减少：RA 相关自身抗体如 RF 和抗 CCP 抗体显著下降。
- 免疫指标改变：免疫球蛋白水平下降，部分细胞因子水平发生变化。
研究结论和讨论部分再次强调，该研究证明了第四代 CAR T 细胞疗法在难治性 RA 治疗中的可行性，能够有效改善炎症、减少自身抗体。虽然研究存在样本量小、缺乏长期观察等局限性，但为 RA 治疗开辟了新方向，为未来更深入的研究和更有效的治疗方案奠定了基础，有望为广大 RA 患者带来新的希望。
