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在临床实体器官移植中，实现长期无免疫抑制的移植物存活困难重重。研究人员开展 “供体 MHC 特异性胸腺疫苗接种（DMTV）” 研究，发现该方法可使小鼠皮肤移植物长期存活。这为改善移植结局、减少免疫排斥带来新希望。
在医学领域，器官移植就像一场与死神的赛跑。自上世纪 70 年代环孢素的出现，器官移植从梦想照进现实，让无数患者重获新生的希望。以肾脏移植为例，如今来自已故捐赠者的肾脏移植预期能维持 15 - 20 年。但这背后，却隐藏着诸多难题。大部分患者的移植物存活依赖持续的免疫抑制治疗，这就像一把双刃剑，在抑制免疫系统攻击移植物的同时，也让患者陷入感染和患癌风险增加的困境。而且，即便如此，移植物最终还是可能因为机体对不匹配的同种抗原产生适应性免疫识别而丢失。多年来，医学界一直渴望找到移植的 “圣杯”—— 无需免疫抑制就能实现移植耐受，可这个目标始终遥不可及。虽然少数特定受体实现了无免疫抑制的实体器官移植存活，但往往需要激进的清髓预处理，并通过与实体器官移植同一供体的造血干细胞移植来创建血液嵌合状态，这种方法伴随较高的发病率，难以广泛应用。
在这样的背景下，来自英国剑桥大学（University of Cambridge）的研究人员挺身而出，试图攻克这一难题。他们在《Cell Research》上发表研究成果，为移植领域带来新的曙光。
研究人员开展了关于供体 MHC 特异性胸腺疫苗接种（Donor MHC-specific Thymus Vaccination，DMTV）的研究。他们利用腺相关病毒载体，将不匹配的供体 MHC 同种抗原转导至受体胸腺上皮细胞表达，以此诱导针对供体 MHC 同种抗原的中枢删除。
在研究过程中，主要用到两项关键技术：一是构建腺相关病毒载体，将其作为运输工具，把供体 MHC 同种抗原相关基因传递到受体胸腺上皮细胞中；二是使用人源化小鼠模型，通过接种转导了供体 HLA 抗原的胎儿胸腺组织，模拟人体环境，研究该方法在人体中的潜在效果。
下面来看具体的研究结果：
- 皮肤移植物长期存活：研究人员在小鼠移植模型中进行实验，给受体小鼠胸腺上皮细胞转导供体 MHC 同种抗原后，两个月后移植的供体皮肤移植物未引发受体的同种抗体反应，并且能够长期存活。这表明 DMTV 技术能够有效诱导免疫耐受，让移植物在受体体内稳定存在。
- T 细胞克隆分析：通过 T 细胞克隆分析发现，该方法导致了针对供体的反应性 T 细胞库的删除。这进一步证实了 DMTV 是通过删除反应性 T 细胞，来实现对移植物的免疫耐受，从细胞层面揭示了其作用机制。
- 人源化小鼠实验：在人源化小鼠实验中，研究人员发现只要受体接种了转导了供体 HLA 抗原的胎儿胸腺组织，第三方人类胚胎干细胞就能在受体体内存活并实现多谱系表达。这为 DMTV 在人体中的应用提供了重要的理论依据和实验支持。
- 无需辅助 T 细胞耗竭：研究还表明，通过简单地延迟皮肤移植物的挑战几个月，使外周 T 细胞库根据修饰后的胸腺环境得到补充，胸腺内转导供体 MHC 抗原就可以在无需辅助 T 细胞耗竭的情况下实现移植物长期存活。这为临床应用提供了更简便、更可行的方案。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。从机制研究层面，它更深入地剖析了移植物免疫耐受的机制，明确了 DMTV 诱导 T 细胞克隆删除的关键作用，为后续深入研究移植免疫提供了重要的理论基础。从临床应用角度，虽然将 DMTV 应用于人类还面临诸多挑战，比如成人胸腺退化以及人类体内存在大量记忆 T 细胞等问题，但它仍为改善移植结局带来了新的思路和方法。例如，在肾脏移植中，利用 DMTV 针对供体常见的非自身 MHC 抗原诱导免疫耐受，有望提高移植物的长期存活率，减少患者在等待移植名单中的占比，还能限制生发中心体液同种免疫反应，降低移植后产生供体特异性同种抗体的风险，为那些因高度致敏而难以接受移植的患者带来新的希望。不过，目前距离 DMTV 真正广泛应用于临床还有很长的路要走，需要更多的研究来克服技术和生理差异等方面的障碍。但无论如何，这项研究都为移植领域的发展点亮了一盏明灯，指引着科研人员继续探索前行。
