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系统性红斑狼疮（SLE）的免疫耐受机制不明。研究人员以 Ii 调控为主题展开研究，发现 Ii 下调能增强自身抗原呈递，引发自身免疫反应。这为理解 SLE 发病机制提供新视角，或为治疗带来新靶点。
在医学研究的神秘世界里，系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）就像一座难以攻克的险峻山峰，一直让科研人员们绞尽脑汁。SLE 是一种典型的全身性自身免疫疾病，免疫系统就像脱缰的野马，不再 “识别” 自身组织，反而疯狂攻击，导致患者身体多个器官受损，生活质量严重下降。
目前，SLE 的发病机制仍迷雾重重。虽然知道免疫系统的 “失控” 是罪魁祸首，但具体是什么原因让免疫系统 “敌我不分” 呢？正常情况下，人体的免疫系统有多重 “关卡” 来维持对自身抗原的免疫耐受，可在 SLE 患者体内，这些 “关卡” 似乎纷纷失效。此前的研究利用各种动物自身免疫模型，发现了多条可能导致免疫耐受失衡的途径，像自身反应性 T 细胞在胸腺中未能正常 “删除”、调节性 T（Treg）细胞功能缺陷等，但这些发现还远远不够，尤其是对于自身分子为何会被免疫系统当作 “外来者” 攻击，在 SLE 中仍缺乏清晰的解释。
为了揭开这层神秘的面纱，来自澳大利亚昆士兰大学医学院弗雷泽研究所（Frazer Institute, Faculty of Medicine, University of Queensland）等机构的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们将目光聚焦在 Ii 蛋白（invariant chain，恒定链）上，开展了一系列研究，最终取得了重要突破，相关成果发表在《Cell Research》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，构建了他莫昔芬诱导的 Ii 基因敲除（IiiKO）小鼠模型，以此模拟体内 Ii 蛋白表达下调的情况。其次，运用单细胞核 RNA 测序（scRNA-seq）结合 T 细胞受体（TCR）/B 细胞受体（BCR）分析技术，深入探究淋巴细胞的特异性和功能变化。此外，还对 SLE 患者的 CD4+ T 细胞进行工程改造，观察其在不同 Ii 蛋白表达条件下的反应。
下面来看看具体的研究结果：
- IiiKO小鼠模型呈现狼疮样疾病特征：研究人员发现，敲除成年小鼠的 Ii 基因后，小鼠出现了狼疮样疾病症状。体内的 Tfh 细胞、生发中心和转换记忆 B 细胞、浆细胞数量显著增加，这意味着 Tfh 细胞驱动的自身免疫反应被过度激活。同时，小鼠的脾脏大小、体重和生存曲线也发生了改变。而与 IiiKO小鼠不同的是，生殖系 Ii 基因敲除（germline Ii-KO）小鼠并未产生自身反应性抗体，这表明胸腺对相应的 T 细胞克隆进行了阴性选择。
- IiiKO小鼠淋巴细胞具有自身反应性：通过 scRNA-seq 和 TCR/BCR 分析，发现 IiiKO小鼠体内效应 B 细胞（包括浆细胞）出现克隆性扩增。用来自 IiiKO小鼠扩增的 BCR 序列制备的重组抗体，能够与细胞核和细胞质结合，证实产生了自身抗体。对 T 细胞的分析也显示，约 20% 的 TCR 对 IiiKO脾细胞具有自身反应性，还能促进 Ii-KO 小鼠产生自身抗体，说明该小鼠模型中存在自身反应性 Tfh 细胞。
- 人类 SLE 患者部分 T 细胞对新自身抗原存在自身反应性：研究人员选取了一名 SLE 患者，基于 scRNA/TCR-seq 数据对 CD4+ T 细胞进行工程改造。对比这些 T 细胞在 Ii 蛋白表达正常和缺失的细胞刺激下的反应，发现 85 个工程改造的 T 细胞克隆中，有 8 个对 Ii 缺陷细胞的反应明显更强，表明约 10% 的扩增 T 细胞克隆对因 Ii 缺失产生的新自身抗原具有自身反应性。这些具有自身反应性的 TCR 主要存在于 Treg 和 Tfh 细胞群中，且多数 TCR 在不同 Ii 表达条件下的体外 TCR 报告分析中仅有约 2 倍的差异，说明 Ii 缺失对该患者 T 细胞激活有一定影响，但程度有限。
综合以上研究，研究人员得出结论：Ii 蛋白表达下调可显著增强未改变的自身抗原通过 MHC-II（主要组织相容性复合体 II 类分子）的呈递，进而驱动新自身抗原特异性 T 细胞的扩增，促进自身免疫反应的发生。不过，目前仍有一些问题有待解决，比如在 SLE 患者中，为何 Ii 蛋白表达会下调？研究人员发现，爱泼斯坦 - 巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）再激活可能通过 BZLF1 的过表达，部分导致 Ii 蛋白表达下调，但这一机制在其他自身免疫疾病中是否也存在，还需要进一步研究。此外，像干扰素 I 型（IFN-I）这类细胞因子在 SLE 病因中起着关键作用，且对抗原呈递有影响，其对 Ii 蛋白表达的潜在作用也值得深入探究。
这项研究意义重大。它揭示了 Ii 蛋白表达下调作为免疫耐受破坏的一种分子机制，为理解 SLE 的发病机制提供了全新的视角，提示 Ii 蛋白表达可能是预防自身反应性 Tfh 细胞产生、限制自身免疫反应的一个重要 “关卡”。未来，对更大规模人群的研究，特别是量化 Ii 缺陷相关的自身反应性 T 细胞在总 T 细胞群体中的频率，将有助于更精准地管理 SLE 这种异质性极高的自身免疫疾病，为开发更有效的治疗策略带来新的希望。
