HIV治愈新希望：TCR双特异性分子靶向清除病毒储库的突破性进展

编辑推荐：Immunocore开发的靶向HIV储库CD4+ T细胞的bispecific TCR疗法IMC-M113V通过I期临床验证，该分子结合TCR精准识别HLA呈递的Gag肽段与CD3抗体激活T细胞的双重机制，首次实现潜伏感染细胞的定向清除，为功能性治愈（functional cure）提供新策略，有望突破抗逆转录病毒疗法（ART）终身用药的局限。

　　

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在人类与HIV长达四十年的斗争中，抗逆转录病毒疗法（ART）虽已将艾滋病从死刑判决转变为慢性病管理，但每日服药带来的心理负担、潜在耐药性以及全球药物可及性等问题始终如影随形。更关键的是，HIV病毒能在CD4⁺ T细胞中建立潜伏储库（reservoir），这些"沉睡的敌人"可随时苏醒并引发病毒反弹——这正是根治HIV的最大障碍。当柏林病人和伦敦病人通过CCR5Δ32突变的骨髓移植奇迹般痊愈时，全世界看到了希望，但这种高风险疗法显然无法惠及3800万感染者。如今，Immunocore公司开发的TCR双特异性分子IMC-M113V在I期临床试验中展现出清除病毒储库的潜力，为功能性治愈带来全新突破口。

研究团队采用三大核心技术：1）基于ImmTAX平台的bispecific TCR设计，通过高亲和力TCR臂靶向HLA-A*02:01呈递的HIV Gag肽段（可检测低至单拷贝的病毒抗原），同时用CD3抗体臂招募T细胞；2）剂量递增试验评估安全性，监测血清IL-6等生物标志物；3）与ART联用策略优化，目前≤15μg剂量已显示良好耐受性。该技术此前已在肿瘤领域验证，其首款TCR疗法Kimmtrak于2022年获批治疗葡萄膜黑色素瘤。

潜伏储库：治愈之路的终极障碍
HIV通过整合入宿主基因组形成潜伏感染，而CD4⁺ T细胞储库正是ART无法根治的关键。Michel Nussenzweig指出，近端着丝粒等基因组"黑暗区域"的病毒整合位点可能逃避免疫监视。IMC-M113V的创新性在于突破抗体疗法仅靶向膜蛋白的限制，利用TCR识别细胞内病毒肽段-HLA复合物的特性，首次实现对潜伏感染细胞的精准打击。

双特异性TCR的精准杀伤机制
IMC-M113V的TCR臂可识别HLA-A*02:01限制性的Gag肽段（即便单个感染细胞仅表达1-2个拷贝），CD3臂则激活T细胞杀伤功能。这种"GPS导航+导弹发射"的设计使效应T细胞能追踪并清除深藏于淋巴组织中的储库细胞。早期数据显示，该疗法可诱导IL-6水平升高，印证其预期的免疫激活效应。

联合治疗：未来主旋律
当前临床策略呈现多元化趋势：广谱中和抗体（如3BNC117-LS/10-1074-LS组合）通过靶向病毒保守表位控制反弹；"激活-清除"（kick and kill）策略用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如vorinostat）唤醒潜伏病毒；基因编辑（如EBT-101）则直接切除整合的HIV基因。但RIVER试验表明，单纯激活储库而不增强免疫清除效果有限。IMC-M113V的优势在于将靶向性与免疫激活相结合，未来可能与上述疗法形成组合拳。

这项研究标志着HIV治疗范式从病毒抑制向根除储库的战略转型。尽管IMC-M113V尚需验证长期疗效，其bispecific TCR平台已展现跨疾病领域的应用潜力。值得注意的是，治愈策略必须平衡安全性与可及性——正如Sarah Fidler强调，对无症状的ART使用者而言，任何干预措施的风险收益比都需极其谨慎。从科学突破到全球普惠，人类距离终结艾滋病流行仍有长路要走，但TCR疗法无疑为这条征途点亮了新的灯塔。