脑脊液蛋白质组学揭示常染色体显性阿尔茨海默病早期生物标志物及预测模型构建

推荐语：针对常染色体显性阿尔茨海默病(ADAD)早期诊断难题，研究人员通过DIAN队列的脑脊液(CSF)蛋白质组学分析，鉴定出SMOC1、GFAP等6个关键蛋白标志物，构建出AUC达0.911的预测模型，比传统标志物p-Tau181和Aβ42更早发现病理改变，为ADAD的早期干预提供了新工具。

　　

在阿尔茨海默病(AD)研究领域，常染色体显性遗传型(ADAD)因其明确的遗传背景成为破解疾病机制的"金钥匙"。这类仅占AD病例1%的特殊类型，由APP、PSEN1或PSEN2基因突变导致，症状通常在30-50岁出现，比散发性AD(sAD)早数十年。更关键的是，ADAD患者脑内的病理变化可提前25年通过生物标志物检测到，这为研究AD发生发展的时序规律提供了独特窗口。然而，如何将这些发现转化为早期诊断工具？如何跨越ADAD与sAD间的转化鸿沟？这些问题成为当前研究的重点难点。

德国研究团队基于DIAN（显性遗传阿尔茨海默病网络）队列开展突破性研究，通过对286名突变携带者(MCs)和177名非携带者(NCs)的脑脊液蛋白质组学分析，首次系统描绘了ADAD发展过程中的分子轨迹。研究发现，脑脊液中137种蛋白质呈现显著变化，其中SMOC1等蛋白的异常甚至比传统标志物Aβ和tau早15年出现。相关成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为AD早期诊断开辟了新路径。

研究采用三大关键技术：1）高通量蛋白质组学技术（检测CSF中6163种蛋白、血浆中6022种蛋白）；2）基于DIAN队列的横断面样本模拟纵向研究设计；3）基因集富集分析(GSEA)构建蛋白功能模块。通过比较突变携带者与非携带者的蛋白表达差异，结合伪时间轨迹分析，重现了ADAD发展的分子演变过程。

研究结果揭示三大重要发现：

早期神经元损伤标志物
SMOC1和SMOC2（SPARC相关钙结合蛋白）在症状出现前30年即发生改变，比Aβ异常早15年。这些蛋白与突触可塑性相关，其异常提示神经元损伤是ADAD最早期的分子事件。

疾病进展相关模块
通过GSEA将差异蛋白分为三个功能模块：M1模块（早期神经元损伤）、M2模块（神经炎症与免疫反应）、M3模块（神经元修复机制）。这种模块化演变揭示了ADAD从线粒体功能障碍到兴奋性毒性，最终引发神经炎症的病理级联反应。

高精度预测模型
基于SMOC1、SMOC2、NPTX（神经元五聚蛋白2）、PEA15（增殖凋亡适配蛋白）、GFAP（胶质纤维酸性蛋白）和TNFRSF1B（肿瘤坏死因子受体）六种蛋白构建的诊断模型，区分突变携带者的AUC值达0.911，显著优于传统标志物p-Tau₁₈₁(AUC:0.755)和Aβ₄₂(AUC:0.709)。

讨论部分指出，该研究首次系统描绘了ADAD的蛋白动态变化图谱，将诊断窗口期提前至临床症状出现前30年。特别值得注意的是，SMOC1等新型标志物不受Aβ病理影响，为Aβ非依赖的诊断策略提供了可能。然而，ADAD与sAD在病因和进展速度上的差异，使得这些标志物在散发性AD中的适用性仍需验证。未来需要通过单细胞测序等技术，探究两类AD的共有病理通路。

这项研究的临床意义深远：首先，极早期诊断使预防性干预成为可能；其次，新发现的蛋白靶点为开发针对线粒体功能障碍和突触信号异常的治疗提供了方向；最后，研究所用的"伪时间轨迹"分析方法，为其他神经退行性疾病的生物标志物研究提供了范式。随着多组学技术的整合应用，人类正朝着实现AD超早期预警和精准干预的目标稳步迈进。