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肥胖问题日益严峻，现有治疗手段有限。研究人员开展靶向神经激肽受体治疗肥胖的研究，发现 NK2R 可调节食物摄入和能量消耗，其激动剂能促进小鼠和猕猴减重，为肥胖治疗提供新方向。
在当今社会，肥胖就像一场悄然而至的 “健康危机”，正以惊人的速度在全球蔓延。越来越多的人被肥胖困扰，它不仅影响着人们的外在形象，更成为众多严重健康问题的 “导火索”，如心血管疾病、糖尿病等。然而，目前用于肥胖长期有效治疗的方法却十分有限，这让无数患者和医学研究者们都焦急万分。
在肥胖治疗的探索道路上，G 蛋白偶联受体（GPCR）及其相关通路逐渐进入人们的视野。大量研究表明，它们在调控食欲、食物摄入以及能量平衡等过程中扮演着至关重要的角色，被视为肥胖治疗的潜在关键靶点。此前，虽然已有一些 GPCR 激动剂被批准用于肥胖治疗，但仅局限于针对肠促胰岛素受体（如胰高血糖素样肽 - 1 受体（GLP1R）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIP）、胰高血糖素受体（GCGR）），而且这些治疗方法存在一定的局限性。此外，像黑皮质素受体 MC4R，虽看似是理想的治疗靶点，却因会引发心血管副作用，使得其激动剂的应用受到很大限制。因此，寻找新的 GPCR 靶点来开辟肥胖治疗的新途径，成为了医学领域亟待攻克的难题。
来自德国莱比锡大学鲁道夫?舍恩海默生物化学研究所和杜塞尔多夫海因里希?海涅大学细胞生物学研究所的研究人员，勇敢地迎接了这一挑战。他们将目光聚焦于神经激肽 2 受体（NK2R），开展了一系列深入研究，并取得了令人瞩目的成果。该研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为肥胖治疗带来了全新的希望。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过对大量现有人类遗传关联数据进行深度分析，挖掘出 NK2R 与能量平衡调节的潜在联系；在动物实验方面，以饮食诱导肥胖的小鼠和肥胖的猕猴为研究对象，观察给予相关配体或激动剂后的生理变化，以此探究 NK2R 的功能及作用机制 。
研究结果如下：
- NK2R 是能量平衡的潜在调节因子：通过对人类遗传数据的分析发现，NK2R 受体基因的变异与不同人群的血糖特征和肥胖相关特征存在关联。这一发现表明，NK2R 很可能在能量平衡的调节过程中发挥着重要作用，成为研究人员深入探索的关键线索。
- NK2R 激动剂对小鼠的影响：在饮食诱导肥胖的小鼠实验中，给予内源性 NK2R 配体神经激肽 A（NKA）后，小鼠的食物摄入量、体重以及白色脂肪组织量都显著下降，同时胰岛素敏感性得到明显改善。不过，由于 NKA 还能激活 NK1R，为了明确观察到的效果是否由 NK2R 特异性介导，研究人员使用了对 NK2R 具有选择性且半衰期比 NKA 更长的修饰神经肽 EB1002。实验结果显示，EB1002 在饮食诱导肥胖的小鼠身上产生了与 NKA 相似的效果，而且在缺乏 NK2R 的小鼠中没有出现这些效果。进一步研究发现，每天注射 EB1002 不仅能降低小鼠体重、脂肪库重量和食物摄入量，还能提高呼吸交换率、氧气消耗量和脂肪酸氧化水平，这意味着体重减轻主要是通过减少脂肪量实现的。这一系列实验充分表明，NK2R 激动作用能够同时调节食物摄入和能量消耗，这种独特的双重调节机制为肥胖治疗提供了全新的思路。
- NK2R 调节食欲和食物摄入的机制：研究发现，NK2R 激动剂对食欲和食物摄入的调节似乎绕过了瘦素信号通路，但依赖于瘦素下游的 MC4R。在缺乏瘦素受体的贪食小鼠（ob/ob）中，给予 EB1002 后食物摄入量的减少更为显著，而在缺乏 MC4R 的贪食小鼠（Mc4r-/-）中则未观察到这种增强效应。有趣的是，EB1002 还能够克服由刺鼠相关蛋白（AgRP）神经元激活引起的再喂养现象。这可能是因为存在于 MC4R 神经元上的 NK2R 能够覆盖 AgRP 的抑制信号。此外，EB1002 还通过背侧迷走神经复合体（DVC）中的不同神经元以及参与食物摄入和奖励控制的不同区域发挥作用，这表明 NK2R 在调节食物摄入过程中涉及复杂的调控回路 。
- NK2R 激动剂在猕猴中的效果：由于 NK2R 在哺乳动物中具有高度保守性，其序列同一性超过 80%。研究人员将 NK2R 激动剂应用于肥胖的猕猴，结果发现猕猴的食物摄入量和胰岛素水平降低，体重也有所下降，且在糖尿病个体中这种体重下降更为明显。这一结果提示，NK2R 激动剂在小鼠身上观察到的效果有可能转化应用到人类身上，为肥胖患者带来新的治疗希望。
综合上述研究，研究人员得出结论：NK2R 作为一种新型的能量平衡调节因子，其激动剂能够有效调节食物摄入和能量消耗，促进体重减轻，且在糖尿病个体中同样具有减重效果。同时，使用特定激动剂未观察到明显的副作用，这为肥胖治疗提供了一种有前景的新方法。与现有的肠促胰岛素疗法相比，靶向 NK2R 的治疗方法具有独特的优势，它不仅能实现对食物摄入和能量消耗的联合调节，还不存在肠促胰岛素疗法中可能出现的一些问题。不过，目前该治疗方法也存在一些有待进一步研究的地方，例如 NK2R 发挥调节胰岛素敏感性和能量消耗作用的具体组织来源尚不明确，而且 NK2R 激动剂在长期使用过程中的安全性和有效性也需要更多的研究加以验证。
尽管如此，这项研究仍然意义重大。它为肥胖治疗领域开辟了新的方向，为众多肥胖患者带来了新的希望。未来，研究人员有望在此基础上进一步深入探索，将 NK2R 激动剂开发成安全有效的肥胖治疗药物，从而为全球肥胖问题的解决提供有力的支持。
