TET2-MBD6-NSUN2轴：染色质结构调控与白血病发生的新机制及其治疗潜力

本研究首次揭示TET2通过调控RNA m5C氧化影响染色质开放状态的新机制。研究人员发现TET2突变导致MBD6异常结合m5C，通过BAP1/PR-DUB复合物去泛素化H2AK119ub，形成开放染色质框架并促进白血病发生。该发现为TET2突变血液肿瘤提供了精准治疗靶点。

　　

在血液系统恶性肿瘤的研究领域，表观遗传调控异常一直是科学家们关注的焦点。其中，TET2（Ten-Eleven Translocation 2）作为重要的表观遗传修饰酶，其突变在12-34%的髓系恶性肿瘤中被检出，与DNA低甲基化和开放染色质框架密切相关。然而，TET2如何通过RNA修饰调控染色质状态的分子机制始终是未解之谜。更棘手的是，携带TET2突变的急性白血病患者常表现出化疗抵抗和不良预后，这促使科学家们必须深入探索其背后的生物学基础。

来自Nature的最新研究首次揭示了TET2通过调控RNA m⁵C（5-甲基胞嘧啶）氧化影响染色质开放状态的全新机制。研究人员发现，在正常造血过程中，TET2通过氧化m^{5C抑制MBD6（甲基CpG结合蛋白6）的结合，维持组蛋白H2AK119ub的泛素化状态，从而保持染色质的适当紧密结构。然而当TET2发生突变时，MBD6将不受抑制地结合m5C修饰的逆转录转座子RNA，招募BAP1/PR-DUB复合物去除H2AK119ub标记，导致染色质开放和促癌基因的异常表达。}

5C抑制MBD6介导的H2AK119ub去泛素化；而TET2突变时，PR-DUB复合物擦除H2AK119ub导致开放染色质框架。'>

研究团队采用了多种关键技术方法：通过CRISPR-Cas9基因编辑构建TET2敲除模型；采用RNA免疫沉淀测序（RIP-seq）分析m⁵C修饰RNA的分布；运用染色质可及性测定（ATAC-seq）评估染色质状态变化；并利用人源AML细胞系（如K562）和原代造血干细胞进行功能验证。

研究结果主要包含以下重要发现：

1. TET2-MBD6相互作用调控机制：实验证实TET2通过氧化m⁵C阻止MBD6结合，而TET2突变导致MBD6异常激活BAP1/PR-DUB通路。

2. 染色质状态动态变化：NSUN2（RNA甲基转移酶）敲除与TET2过表达均能诱导染色质紧缩，而TET2缺失则显著增加染色质可及性。

3. 白血病细胞生长调控：在TET2突变AML模型中，靶向NSUN2或MBD6可显著抑制细胞增殖，效果类似于NSUN2敲除。

4. 组蛋白修饰异常：TET2敲除导致H2AK119ub水平升高，激活白血病起始相关基因表达谱。

这项发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究具有多重重要意义：首先，它首次阐明RNA m⁵C氧化在染色质结构调控中的核心作用，拓展了表观遗传调控的认知边界；其次，发现NSUN2-TET2-MBD6-BAP1/PR-DUB这一全新信号轴，为理解TET2突变白血病的发病机制提供了分子基础；最重要的是，该研究鉴定出MBD6和NSUN2作为潜在治疗靶点，为开发针对TET2突变血液肿瘤的精准疗法指明了方向。Wolfram C. M. Dempke和Klaus Fenchel在文中特别强调，这一发现可能改变当前对白血病表观遗传治疗的策略，未来或可开发特异性抑制MBD6-RNA相互作用的小分子药物，为临床难治性病例带来新希望。