TRIM28：早期发育 “密码” 与癌症易感性的隐秘关联

在癌症研究领域，虽已知癌症风险基因的突变会增加患癌风险，但并非所有携带者都会患癌，其背后机制不明。研究人员利用 Trim28 小鼠模型，探究早期生命的表观遗传变异对癌症易感性的影响。结果发现 Trim28 杂合性可产生不同癌症易感性的表观遗传状态。这为理解癌症易感性提供新视角。

　　在癌症研究的长河中，有一个谜团一直困扰着科学家们：为什么有些人携带癌症风险基因，却没有患上癌症呢？大家都知道，DNA 突变是癌症发生的重要驱动力，但在看似健康的组织中，也能检测到大量的致癌突变，而且这些突变并非在所有组织中都能引发癌症。这就好比在一片森林里，虽然有很多易燃物（致癌突变），但不是每一处都会起火（发生癌症），究竟是什么因素在暗中操控着这一切呢？这就是目前癌症研究中亟待解决的关键问题。

为了揭开这个谜团，来自美国范安德尔研究所（Van Andel Institute）和德国马克斯?普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所（Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics）等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们将目光聚焦于一种名为 TRIM28（也称为 KAP1，是一种在异染色质基因沉默中起重要作用的表观遗传调节因子 ）的蛋白，开展了一系列深入研究。最终，他们的研究成果发表在《Nature Cancer》上，为我们理解癌症易感性提供了全新的视角。

研究人员用到的主要关键技术方法有：首先，通过构建特定的小鼠模型（将 B6J.Trps3⁺R270H 小鼠与 FVB.Trim28 小鼠杂交），获取不同基因型的实验小鼠；其次，运用 DNA 甲基化阵列技术，分析小鼠早期生命（10 日龄）耳部活检样本的 DNA 甲基化情况；还利用全外显子测序（WES）和 RNA 测序（RNA-seq）技术，对相关样本进行基因和转录水平的检测。

研究结果如下：

1. Trim28 小鼠表现出多癌综合征：研究人员将携带 Trp53⁺/R270H（一种多癌综合征（MCS）模型）的小鼠与 Trim28 小鼠杂交，追踪小鼠从出生到 70 周龄的健康状况。结果发现，Trim28 雄性杂合子小鼠的生存概率降低，和 Trp53^R270H/+雄性小鼠相似，且同样出现多癌综合征。不过，Trim28 引发的多癌综合征与 Trp53^R270H/+存在差异，比如 Trim28 小鼠的肿瘤类型中包含罕见的生殖细胞肿瘤，且肉瘤较少 。
2. 发育异质性影响癌症结局：Trim28 雄性小鼠在 16 周龄时体重表现出明显差异，可分为两种发育 “形态”（Trim28⁺D9 - heavy 和 Trim28⁺D9 - light）。对比这两种形态的小鼠发现，Trim28⁺D9 - light 小鼠大多出现侵袭性多癌综合征，平均生存时间更短，而 Trim28⁺D9 - heavy 小鼠大多能健康活到实验终点。这表明 Trim28 依赖的发育异质性控制着生命后期的癌症结局。
3. 癌症风险形态具有独特的早期生命表观遗传状态：对 10 日龄小鼠耳部活检样本进行 DNA 甲基化分析发现，携带 Trim28 等位基因的样本与野生型相比，有更多的差异甲基化 CpG 位点（DML） 。而且，Trim28⁺D9 - light 和 Trim28⁺D9 - heavy 小鼠之间也存在 1,133 个 DML，Trim28⁺D9 - light 小鼠在一些区域表现出相对低甲基化，这些区域涉及转录起始位点、CpG 岛等，且与一些已知的人类致癌基因相关。
4. TRIM28 在生命早期沉默致癌基因：Trim28⁺D9 - light 小鼠中特异性低甲基化的基因，在肿瘤中呈上调状态，且这些基因在人类癌症中也经常发生突变。通过对人类癌症数据库的分析发现，携带 Trim28⁺D9 - light 低甲基化特征基因的患者，总体生存概率降低，复发时间更短 。这说明早期生命中 Trim28 依赖的表观基因组调节着真正的致癌基因。

研究结论和讨论部分指出，本研究证明了 TRIM28 缓冲的内在发育异质性在生命早期诱导了一种表观遗传定义的发育分叉，与生命后期不同的癌症易感性相关。这一发现不仅将癌症表观遗传学中的两个关键问题联系起来，即细胞表观遗传状态如何决定致癌转化以及早期生命表观遗传线索如何调节癌症风险；还暗示了个体癌症易感性可能与我们与生俱来的表观遗传 “背景” 密切相关，就像 DNA 突变、外部环境和细胞起源一样重要。不过，研究也存在一定的局限性，例如难以用该模型剖析每种癌症背后的分子机制等。但无论如何，这项研究为癌症研究开辟了新的道路，为未来更深入地理解癌症易感性、优化癌症的分层和治疗提供了重要的理论依据，让我们在攻克癌症的道路上又迈出了坚实的一步。