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为解决碳 - 碳三键（C-C≡C）裂解重组及传统酰胺化的难题，研究人员开展了以亚硝酸酯参与 C-C≡C 裂解重组实现芳基 C (sp2)-H 键酰胺化的研究。结果实现精准可控裂解重组，避免传统弊端。该研究为相关领域开辟新方向。
在有机合成的广阔领域中，碳 - 碳键的裂解与重组一直是化学家和科研人员关注的焦点。就如同搭建一座复杂的积木城堡，分子结构的改造和重建依赖于对这些 “积木” 连接方式的巧妙调整。其中，碳 - 碳三键的裂解和重组因其独特的挑战性，成为了有机合成领域中一块难啃的 “硬骨头”。
传统的合成方法，无论是基于目标分子的官能团化学（C-X 键转化），还是非官能团化学（C-H 键转化），在面对碳 - 碳三键时都显得力不从心。碳 - 碳三键拥有高达 200 多千卡 / 摩尔的高键解离能，这就像是一道坚固的屏障，阻碍着它的裂解、重组和转化。尽管科研人员一直在不断探索，当前已有的碳 - 碳三键裂解重组方法，如自由基和非自由基途径，依然存在诸多问题。这些方法大多化学选择性有限，常常需要使用昂贵的贵金属催化剂，而且在传统方法中，通常只有一个碳原子能够被官能化来修饰分子，另一个碳原子则往往作为离去基团被低效利用，导致原子经济性低下。
与此同时，传统的酰胺化反应也存在不少弊端。它们往往需要特定的官能团底物，反应过程中会产生大量副产物，原子经济性差，还需要添加缩合剂，这些都限制了酰胺化反应的发展。
在这样的背景下，宁波大学的研究人员勇敢地向这些难题发起了挑战。他们开展了一项极具创新性的研究，旨在通过碳 - 碳三键的裂解和重组，并借助亚硝酸酯的独特作用，实现芳基 C (sp2)-H 键的酰胺化。经过不懈努力，研究人员取得了令人瞩目的成果。他们成功实现了碳 - 碳三键的精确、可控逐步裂解和重组，为这一领域开辟了全新的路径。该方法利用廉价的过渡金属铜和亚硝酸酯，亚硝酸酯同时作为自由基源和氢原子转移（HAT）试剂，有效避免了传统酰胺化反应的缺点，能够在温和的反应条件下模块化合成多种芳基 C (sp2)-H 键酰胺化产物。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为有机合成领域注入了新的活力。
研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。他们通过一系列控制实验，包括自由基捕获实验、关键中间体捕获实验、1?O 同位素标记实验等，深入探究反应机理。同时，利用高分辨率质谱（HRMS）检测反应过程中产生的各种自由基和中间体，为反应机理的推测提供了有力证据。此外，还运用了密度泛函理论（DFT）计算，从理论层面进一步验证反应机理，使研究结果更加可靠。
反应优化：研究人员以 α- 羰基烷基溴和亚硝酸叔丁酯为模型底物，对反应条件进行了全面筛选。结果发现，在炔烃连接的 α- 溴代羰基（1a，0.2 mmol）、亚硝酸叔丁酯（2a，0.4 mmol）、CuI（20 mol%）、1,10 - 菲啰啉（30 mol%）、K?CO?（2.0 当量）、H?O（5.0 当量），以二甲基亚砜（DMSO，1.0 mL）为溶剂，在 110°C 氮气氛围下反应 1 小时的条件下，目标产物 3a 的产率可达 66%。通过实验还确定了催化剂、碱、溶剂等因素对反应的重要影响，如在无铜 / 配体或碱时，仅能得到痕量目标产物；CuI 的催化效果优于其他替代铜催化剂；无机碱 K?CO?更有利于反应进行；DMSO 作为溶剂表现最佳等。进行 1.0 mmol 规模的放大实验时，延长反应时间至 4 小时，产物 3a 的产率为 57%。
底物范围：研究人员考察了不同的自由基源，发现用正丁基亚硝酸酯或异戊基亚硝酸酯替代亚硝酸叔丁酯时，也能以中等产率得到产物 3a，但使用 Cu (NO?)?作为?NO 源时，仅检测到痕量产物 3a。在 α- 羰基烷基溴底物方面，芳环上不同位置和类型的取代基、氮原子上的不同取代基以及炔烃取代基等对反应的适用性不同。例如，芳基上含氯或甲基的底物、含某些氮取代基的底物以及炔烃芳环上带有不同取代基（如 4-MeO-C?H?、4-CN-C?H?等）的底物都能较好地参与反应，但叔丁基取代的炔烃底物反应效果不佳。此外，不同的 α- 羰基烷基溴前体反应活性也有所差异，如 α- 羰基仲烷基溴无法得到预期产物。
机理探讨：通过不同气氛下的反应研究，发现亚硝酸酯在该反应中提供?NO 而非?NO?。添加自由基捕获剂（如 TEMPO、BHT）会抑制目标产物生成，高分辨率质谱检测到反应过程中的多种自由基和中间体，如亚硝基自由基（4a）、叔丁醇氧自由基（6a）等，证实反应可能通过自由基途径进行。阳离子捕获实验和 1?O 同位素标记实验进一步揭示了反应机理，如确定产物中一个氧原子来自 H?1?O，另一个来自亚硝酸叔丁酯。基于实验结果和 DFT 计算，提出了详细的反应机理，包括多个中间体的生成和转化过程。
研究结论表明，该研究成功开发了一种通过碳 - 碳三键裂解重组实现芳基 C (sp2)-H 键酰胺化的策略。这种方法在廉价过渡金属铜和亚硝酸酯的共同参与下，实现了碳 - 碳三键的精准裂解和重组，高效避免了传统酰胺化反应的缺点。这一研究成果为合成化学家们在碳 - 碳键裂解重组转化领域提供了新的思路和方法，有望激发更多科研人员探索新的催化系统，推动有机合成领域的进一步发展，为未来开发更多高效、绿色的有机合成方法奠定了坚实基础。
