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为探究肝脏投射迷走感觉神经元对肥胖小鼠能量平衡、肝脂肪变性和焦虑样行为的影响，研究人员开展相关研究。结果发现该神经元缺失可防饮食诱导肥胖（DIO）、改善葡萄糖稳态、限制肝脂肪变性并减轻焦虑样行为，为相关疾病治疗提供新思路。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，各个器官就像相互协作的 “小星球”，共同维持着生命的运转。肝脏，作为人体最大的代谢 “工厂”，承担着调节能量代谢、储存营养物质等重要任务。而大脑，则是人体的 “指挥中心”，控制着各种生理活动和行为。这两个重要器官之间，有着千丝万缕的联系，其中迷走感觉神经元就像是它们之间的 “通信员”。然而，目前关于肝脏投射迷走感觉神经元的分子特征及其在肝脏代谢和精神行为方面的作用，人们了解得还很少。而且，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）患者常伴有焦虑、抑郁等精神疾病，这背后的机制也一直是个谜。为了揭开这些谜团，美国阿尔伯特?爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的研究人员开展了深入研究。
研究人员发现，肝脏投射迷走感觉神经元在维持能量平衡、调节葡萄糖稳态、控制肝脂肪变性以及影响焦虑样行为方面发挥着至关重要的作用。这项研究成果发表在《Nature Communications》上，为治疗肥胖和 MAFLD 相关的代谢和精神疾病提供了新的方向。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是病毒示踪技术，通过向小鼠肝脏注射携带特定基因的病毒，追踪迷走感觉神经元的分布和投射；二是单细胞核 RNA 测序（snRNA-Seq），分析肝脏投射迷走感觉神经元的分子特征；三是空间转录组学，研究肝脏不同区域的基因表达差异。
下面详细介绍研究结果：
- 分子鉴定：研究人员通过向 Rosa26-eGFP 小鼠肝脏注射编码 Cre 重组酶的逆行腺相关病毒（AAVrg-Cre），发现左右迷走神经节中 GFP 阳性神经元数量相似。对肝脏投射迷走感觉神经元进行 snRNA-Seq 分析，发现其表达多种神经元标记基因、离子通道亚型、神经递质受体和转录因子，属于多模态感觉神经元，且主要为谷氨酸能神经元。
- 神经元投射：利用 AvilCreERT2小鼠和多种病毒示踪技术，研究人员证实肝脏接受来自 Avil 阳性迷走感觉神经元的突触输入，这些神经元的轴突投射到肝脏的门静脉周围区域，其神经末梢也主要分布在该区域，并且投射到延髓的孤束核（NTS）、最后区（AP）和迷走神经背核（DMV）。
- 能量平衡：通过向 AvilCreERT2小鼠肝脏注射 AAVrg-FLEX-taCasp3-TEVp，敲除肝脏投射迷走感觉神经元。结果显示，雄性和雌性小鼠体重均显著下降，脂肪量减少，能量消耗增加，但食物摄入量无明显变化。
- 葡萄糖稳态：敲除肝脏投射迷走感觉神经元后，雄性和雌性小鼠的血糖水平均显著降低，葡萄糖耐受性改善。雄性小鼠的胰岛素敏感性提高，而雌性小鼠的胰岛素敏感性无明显变化。
- 肝脂肪变性：敲除肝脏投射迷走感觉神经元的小鼠肝脏颜色、重量和组织学特征均显示出肝脂肪变性减轻。基因表达分析表明，相关基因的表达变化抑制了肝脏的从头脂肪生成（DNL）和脂肪酸摄取。空间转录组学分析发现，肝脏不同区域的基因表达存在差异，且与脂质代谢和肝脂肪变性相关。
- 焦虑样行为：行为学实验表明，敲除肝脏投射迷走感觉神经元的雄性小鼠在开放场实验、高架十字迷宫实验和明暗箱实验中表现出更多的探索行为，焦虑样行为明显减轻。而雌性小鼠在这些实验中未表现出明显差异。
研究结论和讨论部分指出，肝脏投射迷走感觉神经元是多模态 C 纤维感觉神经元，位于门静脉周围区域，能够感知多种信号并传递给大脑。该神经元的缺失可减少 DNL 和脂肪酸摄取，从而减轻肝脂肪变性。此外，该神经元在调节焦虑样行为方面存在性别差异，可能与不同性别对内脏感觉信号的反应不同有关。这项研究为理解肝脏 - 大脑轴在代谢和精神疾病中的作用提供了重要依据，也为通过调节该轴治疗相关疾病提供了潜在的治疗策略。
