肥胖通过COL6A3衍生内脂素（endotrophin）介导冠状动脉疾病的整合蛋白质基因组学研究

为解决肥胖如何通过血浆蛋白质组影响心血管代谢疾病的问题，研究人员通过两阶段孟德尔随机化（MR）结合表观基因组学和单细胞测序技术，发现COL6A3的羧基末端产物内脂素（endotrophin）是肥胖导致冠状动脉疾病（CAD）的关键介质。该研究不仅揭示了肥胖致病的分子机制，还为靶向内脂素的治疗策略提供了遗传学依据，具有重要的临床转化价值。

　　

肥胖是全球心血管代谢疾病的主要风险因素，但其分子机制尚未完全阐明。尽管已知肥胖显著改变血浆蛋白质水平，但哪些蛋白质介导了肥胖与冠状动脉疾病（CAD）、中风和2型糖尿病等疾病的关联仍不清楚。这一科学问题的解决对于开发针对性干预策略至关重要。

为此，McGill大学等机构的研究团队开展了一项整合蛋白质组学和基因组学的研究。通过两阶段孟德尔随机化分析，他们发现胶原蛋白VIα3（COL6A3）的羧基末端产物内脂素（endotrophin）是肥胖增加CAD风险的关键介质。该成果发表在《Nature Genetics》杂志，为理解肥胖致病的分子机制提供了新视角，并提出了潜在的治疗靶点。

研究采用了多项关键技术：1）基于欧洲人群的大规模基因组关联研究（GWAS）数据，包括BMI（n=693,529）和血浆蛋白质组（n=35,559）；2）两阶段孟德尔随机化（MR）分析框架，结合共定位和表观基因组学验证；3）单细胞RNA测序分析COL6A3在脂肪组织和冠状动脉中的表达模式；4）多队列验证（UK Biobank、Fenland和ARIC研究）。

研究结果分为四个部分：

1. MR第一步：BMI对血浆蛋白质的因果影响
   通过分析4,907种血浆蛋白，发现BMI显著影响1,213种蛋白质水平（P<1×10^-5），其中COL6A3的羧基末端（C-terminal）区域受BMI影响最强（β=0.32，P=3.7×10^-24），远高于氨基末端（N-terminal）区域（β=0.10，P=2.1×10^-3）。

2. MR第二步：蛋白质对心血管代谢疾病的影响
   在348种BMI驱动蛋白中，COL6A3的羧基末端区域与CAD风险关联最强（OR=1.47，P=4.5×10^-7），而氨基末端区域无显著影响（OR=1.00，P=0.98）。共定位分析支持这一因果关联（PP_shared>0.8）。

3. COL6A3的机制解析
   单细胞测序显示COL6A3在脂肪祖细胞和冠状动脉成纤维细胞中高表达。表观遗传分析发现其lead cis-pQTL（rs11677932）位于增强子区域，破坏MEF2B转录因子结合基序。此外，腹部皮下脂肪组织特异性增加COL6A3水平（β=0.52，P=9.2×10^-10），与肥胖相关的脂肪纤维化机制一致。

4. 临床转化价值评估
   多变量MR表明减脂可降低内脂素水平，而rs11677932等位基因与骨密度增加（β=0.02，P=2.9×10^-19）和CAD风险降低（β=-0.03，P=2.7×10^-12）相关，提示靶向内脂素可能具有多重健康效益。

该研究首次通过遗传学证据确立了内脂素作为肥胖致CAD的关键介质，其创新性体现在三方面：1）整合多组学数据揭示COL6A3羧基末端的特异性作用；2）发现腹部脂肪组织是内脂素的主要来源；3）提出通过减脂或直接靶向内脂素（如抑制BMP1/MMP14介导的COL6A3切割）的治疗新策略。这些发现为开发针对肥胖相关心血管并发症的精准干预措施奠定了理论基础。