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为探究神经元活性氧（ROS）信号在记忆形成中的激活机制及星形胶质细胞的作用，研究人员以果蝇为模型开展研究。结果发现星形胶质细胞到神经元的 H2O2信号级联对果蝇长期记忆（LTM）形成至关重要，且在阿尔茨海默病（AD）模型中受损。这为理解 AD 病因提供新视角。
在大脑的微观世界里，活性氧（ROS）就像一把双刃剑。它既是细胞代谢的有毒副产物，可能会对神经元造成损害，因为神经元能量需求高、不饱和脂肪酸含量多，极易受到氧化损伤；但同时，它又在细胞的生存、生长以及应对压力等生理功能中发挥着积极作用，比如参与突触可塑性和记忆形成过程 。然而，长久以来，神经元 ROS 信号在记忆形成过程中究竟如何被激活，一直是困扰科学家们的谜题。而且，星形胶质细胞在这个过程中是否发挥作用、怎样发挥作用，也无人知晓。更为关键的是，阿尔茨海默病（AD）作为一种以记忆丧失和氧化还原稳态缺陷为特征的神经退行性疾病，其发病机制中 ROS 信号通路的变化也亟待探索。为了揭开这些谜团，来自法国 PSL 研究大学、ESPCI 巴黎和 CNRS 的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Metabolism》杂志上。
研究人员主要运用了果蝇遗传学技术、体内成像技术（包括体内钙成像和体内 H2O2成像）以及行为学实验等关键技术方法。利用果蝇遗传学技术构建特定基因敲低或过表达的果蝇品系；通过体内成像技术直观观察果蝇大脑在记忆形成过程中钙信号和 H2O2水平的动态变化；借助行为学实验（如嗅觉条件反射实验）评估果蝇的记忆能力。
星形胶质细胞生成细胞外 ROS 对长期记忆的作用
研究人员发现，抑制成年果蝇星形胶质细胞中 NADPH 氧化酶（Nox）的表达，会损害果蝇的嗅觉长期记忆（LTM） ，而对麻醉抗性记忆（ARM）和即时记忆无影响。同时，抑制星形胶质细胞中戊糖磷酸途径（PPP）相关酶（如 G6PD、Pgd 和 Pgls）的表达，同样会导致 LTM 缺陷 。这表明星形胶质细胞中的 Nox 利用 PPP 产生的 NADPH，生成细胞外超氧阴离子（O2·-），对 LTM 形成至关重要。此外，乙酰胆碱（ACh）刺激可通过激活星形胶质细胞中的 nAChRα7 受体，引发钙离子内流，进而激活 Nox。而抑制 nAChRα7 表达，会削弱尼古丁诱导的钙响应，导致 LTM 受损。同时，超氧化物歧化酶 3（Sod3）可将 O2·-转化为 H2O2，敲低 Sod3 同样会使 LTM 受损 。综合这些结果，说明在 LTM 形成过程中，存在一条由 nAChRα7 - Nox - Sod3 组成的信号级联，ACh 刺激星形胶质细胞后，该级联被激活，最终导致细胞外 H2O2形成。
H2O2梯度在蘑菇体 α 叶支持 LTM 形成
蘑菇体（MB）是果蝇嗅觉记忆的关键区域，其中 α 叶在 LTM 形成中起重要作用。研究人员利用超灵敏的 H2O2荧光传感器 roGFP2 - Tsa2ΔCR对 MB 神经元中的 H2O2进行成像。结果发现，在经过间隔训练形成 LTM 的果蝇中，MB α 叶的 H2O2水平显著升高，而 β 和 γ 叶则无明显变化。进一步研究表明，这种 H2O2梯度的形成依赖于星形胶质细胞中 Nox 和 Sod3 的活性，抑制相关基因表达会消除 α 叶的 H2O2升高现象，且表达分泌型人过氧化氢酶（可分解 H2O2）同样会导致 LTM 受损 ，证实了 MB 中 H2O2梯度对 LTM 形成的重要性。
蘑菇体中氧化还原中继级联对 LTM 形成的必要性
H2O2进入 MB 神经元需要水通道蛋白（AQP）的协助，敲低 AQP 会导致 LTM 缺陷，并使 α 叶在间隔训练后的 H2O2升高现象消失 。进入神经元的 H2O2通过氧化还原敏感酶级联传递信号，研究发现 Prx2、Trx2 和 Trxr1 在 LTM 形成中起关键作用，敲低这些基因会特异性地损害 LTM，而对中期记忆无影响 。这揭示了一条氧化还原敏感酶级联在 MB 神经元 LTM 形成中不可或缺，可能参与调控 LTM 形成所需的基因表达。
Appl 为 Sod3 活性提供细胞外铜
Sod3 催化活性需要细胞外铜离子（Cu2+） ，研究人员推测神经元中的淀粉样前体蛋白（Appl）可能为 Sod3 提供铜离子。实验结果显示，敲低 Appl 会导致 LTM 缺陷，且影响 H2O2梯度形成。同时，Appl 和 Sod3 基因表达同时轻度抑制时，会协同导致 LTM 丧失，而单独轻度抑制则无明显影响。此外，给 Appl 敲低的果蝇喂食含铜食物，可恢复其记忆能力和 H2O2梯度 。而且，Appl 在间隔训练后，其在 α 叶的表达特异性升高，突变 Appl 的铜结合结构域会导致 LTM 缺陷，进一步证实了 Appl 通过提供铜离子支持 Sod3 活性，对 LTM 形成至关重要。
Aβ42 抑制星形胶质细胞 nAChRα7 并阻止 H2O2信号传导
人类淀粉样 β（Aβ42）是 AD 相关的关键蛋白，研究发现其可抑制星形胶质细胞中的 nAChRα7。在果蝇中表达 Aβ42 后，尼古丁诱导的钙响应被抑制，LTM 受到特异性损害，且 MB 神经元在间隔训练后的 H2O2梯度形成受阻 。这表明 Aβ42 通过抑制 nAChRα7，阻碍了星形胶质细胞产生 H2O2，进而影响 LTM 形成。
综合以上研究结果，该研究首次揭示了星形胶质细胞到神经元的 H2O2信号传导（ANHOS）在果蝇 LTM 形成中的关键作用，明确了这一信号通路的具体分子机制，包括星形胶质细胞中 ACh - nAChRα7 - Nox - Sod3 信号级联的激活、H2O2通过 AQP 进入神经元以及 Prx2 - Trx2 - Trxr1 氧化还原中继级联的作用等。同时，发现 Appl 为 Sod3 提供铜离子的重要功能，以及 Aβ42 对 ANHOS 通路的抑制作用。这些发现不仅为理解正常生理状态下记忆形成的机制提供了全新视角，而且为研究阿尔茨海默病的发病机制提供了重要线索，有助于开发针对 AD 的新型治疗策略，具有重要的理论和临床意义。
