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为探究棕榈酰转移酶 ZDHHC7 对慢性应激（CS）反应的影响，研究人员以 Zdhhc7 基因缺陷小鼠为模型开展研究。结果发现，Zdhhc7 缺陷可减少雌性小鼠抑郁样行为，或与性别特异性应激反应有关，为揭示 CS 抗性遗传因素提供新视角。
在生活中，我们都知道压力过大会对身心健康造成不良影响。长期处于慢性应激状态下，不仅身体会出现各种问题，大脑也会受到损害，比如引发线粒体功能障碍、细胞死亡、神经元损伤，甚至可能导致精神和神经退行性疾病，像焦虑症、抑郁症、阿尔茨海默病和帕金森病等 。而且，这种应激诱导的行为、大脑微观结构和基因表达水平的变化，还受到性别和性激素的影响。
棕榈酰转移酶 ZDHHC7（palmitoyl acyltransferase ZDHHC7）在大脑和外周广泛表达，它能对性激素受体等关键蛋白进行棕榈酰化修饰，进而影响神经元的结构和功能。此前研究发现，Zdhhc7 基因缺陷的小鼠在对照（unstressed）和急性应激情况下，会出现性别特异性的行为、大脑微观结构和功能变化。但到目前为止，还没有人研究过 Zdhhc7 基因缺陷对慢性应激后小鼠行为、大脑微观结构和转录组基因表达的影响。
为了解开这些谜团，德国明斯特大学（University of Münster）等机构的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Translational Psychiatry》上。
研究人员选用了 182 只 Zdhhc7 基因缺陷模型小鼠，包括野生型（WT）和基因敲除（KO）的雌性、雄性小鼠。实验开始时，小鼠 8 周龄，被转移到实验房间饲养。在 10 周龄经过 2 周的适应期后，WT - KO 同窝小鼠对被交替分配到非应激对照组（C）和慢性应激组（CS）。其中，CS 组小鼠要接受为期 4 周的应激刺激，包括白天不可预测的应激源（如 3 小时束缚应激、3 - 5 小时大鼠气味刺激等）、夜间应激源（如 15 - 16 小时潮湿垫料等）和周末应激源（如 62 - 65 小时颠倒光暗周期）。
实验中，研究人员运用了多种技术方法来全面探究 Zdhhc7 基因缺陷对小鼠的影响。行为学测试方面，通过一系列实验评估小鼠的运动、情绪和基础认知相关行为 ，如用高架十字迷宫（EPM）测试焦虑样行为和运动能力、自发交替测试（SAT）评估基础空间工作记忆和运动能力等。大脑微观结构分析上，利用磁共振成像（MRI）为基础的扩散张量成像（DTI）技术，观察海马体微观结构变化 。基因表达分析则借助 mRNA 测序转录组学（mRNA - seq transcriptomics）技术检测大脑基因表达谱，还通过定量实时聚合酶链反应（qPCR）对部分差异表达基因进行验证。
下面来看看具体的研究结果：
- Zdhhc7 - KO 雌性小鼠在 CS 暴露后抑郁样行为减少：在运动行为上，基因型和应激条件都有显著影响。雌性 WT 小鼠在对照条件下比 KO 小鼠移动距离更长，而在 CS 条件下则相反；且无论是 WT 还是 KO 小鼠，在 CS 后运动距离都增加。在情绪样行为方面，CS 后，KO 雌性小鼠的社交互动得分更高，悬尾实验中不动时间更短，表明其抑郁样行为减少。而基础认知样行为和总体应激负荷仅受应激条件影响 。
- Zdhhc7 - KO 雌性小鼠海马体纤维减少，但 CS 后未出现纤维减少：在海马体微观结构上，基因型和应激条件对雌性小鼠海马体纤维数量和长度有显著影响。对照条件下，KO 雌性小鼠左中腹侧海马体纤维数量和长度均少于 WT 小鼠；而 CS 后，WT 雌性小鼠左中腹侧海马体纤维数量减少，右中腹侧海马体纤维长度缩短 。
- Zdhhc7 - KO 雌性小鼠在 CS 后海马体中皮质抑素（Cortistatin，Cort）基因表达上调：转录组 mRNA 测序发现，在中腹侧海马体中，有 20 个基因差异表达，其中 Cort 在 KO 雌性小鼠 CS 后显著上调 ，且 qPCR 验证了这一结果。
综合上述研究，研究人员得出结论：本次研究中温和且相对较短的 CS 范式导致大部分结果主要体现在雌性小鼠中。与雌性 WT 小鼠相比，雌性 KO 小鼠在行为、大脑微观结构和基因表达水平上似乎对 CS 具有抗性。这可能是因为 CS 上调了 Cort，进而产生神经保护作用，促进海马体纤维的重组和再生，最终在行为水平上产生抗抑郁效果 。也就是说，Zdhhc7 基因缺陷可能通过调节 Cort，为雌性小鼠应对至少是轻度的 CS 提供一种保护机制 。
这项研究意义重大，它揭示了 ZDHHC7 基因缺陷与性别特异性应激反应之间的关系，为理解慢性应激抗性的遗传因素提供了新的方向，有助于未来开发针对慢性应激相关疾病更有效的干预措施。不过，研究也存在一定局限性，比如 CS 范式持续时间较短，可能影响了研究结果的全面性和深入性。未来研究可以进一步延长应激时间，或者采用更复杂的应激模型，深入探究 ZDHHC7 在慢性应激反应中的作用机制。
