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这篇综述聚焦罕见乳腺癌亚型，阐述其独特表型、分子特征、遗传易感性等，探讨新兴诊断工具、人工智能作用及治疗新策略，还涉及罕见临床病例，为深入了解和治疗这些亚型提供了全面信息。
罕见乳腺癌亚型概述
世界卫生组织（WHO）认可约 20 种特殊类型乳腺癌，它们与常见的浸润性乳腺癌（如浸润性导管癌，IBC-NST）不同，在组织学、生物标志物、转录组和基因组水平上各具特色，部分还有独特的临床行为。这些特殊类型乳腺癌占所有乳腺癌的约 20%，其中浸润性小叶癌（ILC）最为常见，占 10 - 15%，其他多数特殊类型癌症较为罕见，每种占比＜1% - 5%。
三阴性特殊类型乳腺癌
三阴性乳腺癌（TNBC）涵盖多种组织学实体，其定义为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）表达缺失且 HER2 无过表达或基因扩增。不过，有相当一部分 TNBC 属于 HER2 低表达亚型，即免疫组化（IHC）评分 1 + 或 2 + 且无 ERBB2 基因扩增。部分低级别特殊类型 TNBC 具有明确的基因改变，而其他亚型虽无疾病定义的基因改变，但有独特的基因组特征。
- 化生性癌：这是一组异质性乳腺癌，肿瘤细胞可分化为鳞状和（或）间充质成分，占所有乳腺癌＜1%。其临床特征与其他 ER 阴性亚型相似，淋巴结转移频率低于 IBC-NST。化生性癌的形态、组织学分级多样，多数为三阴性，表达高分子量细胞角蛋白和 EGFR。其基因组复杂，存在 TP53、PI3K、MAPK 和 WNT 通路等基因改变，不同亚型基因组谱有所差异，部分还存在 TERT 体细胞基因改变。由于病例罕见，临床试验数据稀缺，预后和预测治疗反应的数据也不充分，十年生存率约 50%。
- 大汗腺癌：占所有乳腺癌的 0.3% - 4%，诊断标准不统一。癌细胞大，细胞质丰富嗜酸性，核大且核仁明显，常呈实性片状或腺样生长。大汗腺癌通常为三阴性或 HER2 阳性（30 - 57%），雄激素受体（AR）表达强，约 40% 为 HER2 低表达。该亚型常出现 PI3K 通路基因改变，HER2 阳性者预后较差，三阴性者相对其他 TNBC 预后较好，但新辅助化疗（NAC）后的病理完全缓解（pCR）率较低。
- 腺样囊性癌：仅占所有浸润性乳腺癌的 0.1%，是罕见的涎腺样癌，由管腔上皮和肌上皮两种细胞组成。经典型腺样囊性癌与嗜碱性基质相关，细胞异型性和有丝分裂活性不明显，生长模式多样。免疫组化显示肿瘤细胞上皮和肌上皮标记及 CD117（CKIT）阳性，常携带 MYB-NFIB 基因融合、MYBL1 重排或 MYB 扩增，虽为三阴性表型，但生长缓慢，预后良好。而实性基底样亚型（SB-AdCC）罕见，占所有乳腺癌＜0.1%，其基底样细胞呈巢状生长，细胞异型性明显，有丝分裂计数高且常伴有坏死。与经典型不同，其 MYB-NFIB 重排频率低，但 NOTCH 家族基因、CREBBP 和染色质重塑基因等存在反复改变，临床过程可能较侵袭性，远处转移风险较高，无复发生存期低于经典型。
- 腺泡细胞癌：是非常罕见的乳腺癌亚型，占浸润性乳腺癌的～0.01%，占乳腺涎腺样肿瘤的～3%。肿瘤细胞呈小腺体或实性巢状浸润，细胞质有多种表现。腺泡细胞癌通常为三阴性，表达 S100 蛋白、上皮膜抗原等。与涎腺腺泡细胞癌不同，其无 NR4A3 蛋白表达和重排，且与常规 TNBC 有相似的分子特征，如频繁的 TP53 突变和高水平的基因组不稳定性。
- 分泌性癌：罕见，占所有乳腺癌＜0.05%，可发生于儿童和青少年，也常见于成人。肿瘤特征为细胞外嗜酸性分泌物和细胞质内分泌空泡，有多种结构模式。分泌性癌属于 TRK 融合癌家族，具有 ETV6-NTRK3 融合基因，可通过原位杂交检测 ETV6 基因重排或用 pan-TRK 抗体免疫组化检测。虽偶有淋巴结和（或）远处转移，但临床行为通常较惰性，不过可能出现罕见的晚期复发。
- 极性反转的高细胞癌：WHO 将其归为罕见的涎腺型乳腺癌，病例报道少于 100 例。多见于老年女性，临床过程惰性。肿瘤由高柱状上皮细胞巢组成，细胞核位于细胞顶端。约 85% 的病例存在 IDH2 R172 热点突变，约 70% 伴有 PIK3CA 或 PIK3R1 突变，可通过免疫染色检测突变的 IDH2 R172 蛋白辅助诊断。
雌激素受体阳性乳腺癌特殊类型
- 浸润性小叶癌：是最常见的特殊组织学亚型，占所有乳腺癌的 10 - 15%。其特征为细胞非黏附性生长，主要是由于 E-cadherin（CDH1）缺失。CDH1 表达缺失的原因多样，还存在其他细胞 - 细胞黏附基因的失活改变。ILC 包括经典型和多种非经典变异型，多数为 ER 阳性且 HER2 无扩增，PI3K/AKT 通路常过度激活。与 IBC-NST 相比，ILC 远期预后更差，转移部位有差异，对化疗反应率较低，目前针对 ILC 的诊断和治疗方法正在不断发展。
- 黏液癌：约占所有浸润性乳腺癌的 2%，多见于老年女性。肿瘤由漂浮在细胞外黏液池中的肿瘤细胞簇组成，可分为 A 型（少细胞型）和 B 型（多细胞型），一般为 ER 阳性 / HER2 阴性，属于管腔 A 分子亚型。纯黏液癌具有独特的基因突变，显示低水平的遗传不稳定，与良好的临床结局相关，而混合型黏液癌预后较差。
- 神经内分泌肿瘤：占所有乳腺癌的比例不到 1%，分为神经内分泌肿瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）。二者都需具备神经内分泌分化的形态和免疫组化特征，NETs 通常为 ER 阳性 / HER2 阴性，NECs 可呈三阴性表型。在转录组水平，它们通常为管腔 A/B 型，突变谱与常见的管腔型癌略有不同。关于神经内分泌癌的预后存在争议，目前其分类仍在不断演变。
- 管状癌：是一种低级别浸润性乳腺癌，由单层肿瘤上皮细胞形成的开放小管组成，占浸润性乳腺癌的～1.6%，在筛查人群中更为常见。肿瘤多发生于老年患者，通常体积较小。管状癌具有管腔 A 表型，基因组改变频率低，常见 16q 缺失和 1q 增益，PIK3CA 突变频率高，预后良好，多数患者无需全身化疗或其他靶向治疗，仅需内分泌治疗。
- 浸润性微乳头状癌：肿瘤由小的、空心或桑椹状的恶性细胞簇组成，呈内外翻生长模式，占所有乳腺癌的 0.9 - 2%（纯型），混合型更为常见。IMPC 细胞具有较高的核分级，常为双核心，多数为 Luminal A 或 B 型，部分为 ER 阴性 / HER2 阴性或 HER2 阳性。其 HER2 染色模式独特，需要通过原位杂交进一步确认。IMPC 淋巴结转移和淋巴管浸润频率较高，诊断时分期通常较晚。
罕见临床病例
- 男性乳腺癌：占男性所有癌症的 1%，男性确诊乳腺癌的年龄通常比女性大。建议所有男性乳腺癌患者进行遗传咨询和检测，因为约 10 - 15% 的患者存在 BRCA1 或 BRCA2 的致病性突变。大多数男性患者（＞90%）为非转移性乳腺癌，肿瘤多为 ER 阳性（＞95%）、HER2 阴性，管腔 B 表型（48.6%），但约 10% 的病例 HER2 阳性。目前男性乳腺癌的治疗方法与女性相似，但仍需更多临床试验来确定更有效的治疗方案。
- 炎性乳腺癌：是一种罕见的乳腺癌，表现为乳房皮肤发红、变色、水肿和酒窝征（橘皮样改变），在 6 个月内出现。其预后比非炎性乳腺癌差，不同种族的发病率和死亡率存在差异。炎性乳腺癌的诊断需要进行乳房成像和皮肤活检，治疗需要多模式综合治疗，但目前缺乏明确的生物标志物。
- 年轻女性乳腺癌：通常指发生于≤50 岁、≤45 岁或≤40 岁女性的乳腺癌。年轻女性乳腺癌患者预后较差，部分原因是 TNBC 病例在这些年龄组中略有富集。其中，妊娠相关乳腺癌（PrBC）和产后乳腺癌（PPBC）较为特殊。PrBC 在孕期诊断，发病率呈上升趋势，诊断时分期较高，预后与非孕期相似肿瘤患者相当。PPBC 在产后诊断，远处转移和死亡风险较高，多数为 ER 阳性，且 ER 阳性的 PPBC 患者肝转移风险增加，目前尚未发现特异性生物标志物。
遗传易感性
多种基因与乳腺癌易感性相关，如 BRCA1、BRCA2 等。不同基因与乳腺癌形态学亚型的关联有所不同，例如 BRCA2 与小叶原位癌（LCIS）和 ILC 相关，CDH1 基因的生殖系失活与 ILC 有关，部分罕见形态学关联如大汗腺癌与 Cowden 综合征（PTEN）相关等。此外，常见的低风险易感位点大多与 ER 阳性乳腺癌相关，也发现了一些小叶特异性多态性。
肿瘤微环境
不同乳腺癌亚型的肿瘤微环境（TME）各具特色。ILC 多数为 “冷” TME，但有部分被免疫细胞浸润，且免疫细胞与患者预后存在亚型特异性关联。化生性乳腺癌的 TME 富含调节性 T 细胞（Tregs）、M2 样巨噬细胞等，形成免疫抑制微环境。男性乳腺癌与女性乳腺癌相比，T 细胞浸润较低且功能失调。妊娠和 BRCA1/2 基因改变也会影响免疫环境。
人工智能的作用
随着人工智能（AI）在医学成像领域的发展，AI 算法可帮助病理学家更准确、可重复地诊断罕见乳腺癌。通过对大量注释病例数据集的训练，AI 在检测乳腺癌各组织学亚型方面表现出色，还能通过分析肿瘤形态特征识别基因组等数据。尽管病例稀缺限制了针对其他罕见亚型检测模型的开发，但基础模型的出现有望解决这一问题，提高罕见肿瘤诊断的准确性和可重复性。
治疗机会
针对罕见乳腺癌特定的 “组学” 或免疫表型的新型治疗方法可能改善患者预后。例如，针对 HER2 低表达的曲妥珠单抗德鲁替康（Trastuzumab deruxtecan）可能有效，PI3 - 激酶和 AKT 抑制剂对 PIK3CA 突变富集的亚型可能有益。化生性乳腺癌有多种可靶向的分子改变，包括 PIK3CA/PTEN 突变、Wnt 通路基因突变等，还可通过免疫检查点阻断靶向其免疫微环境。对于 ILC，也有多种治疗策略正在探索中，如靶向 mTOR、PI3K/AKT 等。此外，一些检测方法如 PET - FES 可辅助诊断、分期和监测疾病负担，有助于新型治疗方法的评估和应用。
结论与展望
新兴技术有助于识别更多特殊组织学亚型的乳腺癌，相关研究不断完善乳腺癌分类，揭示其分子改变和信号通路的共性。然而，目前对这些罕见亚型仍存在诸多未知，如诊断方法的改进、生物学机制的深入理解、免疫和 TME 特征的阐释以及治疗靶点的确定等。多机构合作对于积累病例、共享生物样本和数据至关重要，有助于推动 AI 工具的开发和应用，促进对罕见乳腺癌的研究和治疗，最终改善患者的预后。
