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胰腺癌（PDAC）的神经浸润（NI）极为常见，严重影响患者预后，却缺乏有效防治策略。研究人员探究胰腺癌细胞及其微环境的细胞外囊泡（EVs）在 NI 早期对施万细胞（SCs）表型的影响。结果发现 EVs 促进 SCs 迁移，血浆 EVs 的 p75NTR可预测 PDAC 预后。该研究为 NI 治疗提供新思路。
在癌症的众多难题中，胰腺癌堪称 “癌症之王”，其恶性程度极高，预后极差。胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）作为胰腺癌的主要类型，有一个令人头疼的特点，就是神经浸润（Neural invasion，NI）发生率极高，几乎可达 100%。这种特殊的转移方式，会让癌细胞侵入、环绕或穿过神经，不仅会引发难以忍受的疼痛，还会大大增加局部复发的风险，导致患者生存率显著降低。尽管 NI 在 PDAC 患者中如此常见，但遗憾的是，其背后的机制却一直没有被完全探索清楚，目前临床上也没有专门针对预防 NI 的治疗方法。
为了攻克这一难题，来自德国德累斯顿工业大学附属医院等多个研究机构的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦在细胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）上，试图探究胰腺癌细胞及其微环境中的 EVs 在 NI 过程中对施万细胞（Schwann cells，SCs）表型的影响。最终，他们的研究成果发表在了《British Journal of Cancer》上。这一研究成果意义重大，为深入理解 PDAC 的发病机制、改善患者预后以及制定新的治疗策略提供了重要的理论依据。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。他们从多个来源获取样本，包括人 / 鼠 PDAC 细胞、胰腺星状细胞（Pancreatic stellate cells，PSCs）、人体组织和血浆。通过差速超速离心法和尺寸排阻色谱法（SEC）来分离 EVs，并利用透射电子显微镜（TEM）、纳米颗粒跟踪分析（NTA）和蛋白质免疫印迹（western blot）对其进行表征。同时，建立了一种新型的 3D 迁移实验，结合 qRT-PCR 技术，全面深入地探究 EVs 对 SCs 的影响。此外，还纳入了 354 例 PDAC 患者的样本队列，运用 Kaplan-Meier 曲线和 Cox 回归分析评估相关指标的临床意义。
下面来详细看看具体的研究结果：
- EVs 促进 hSCs 迁移：研究人员首先从多种胰腺癌细胞系及正常细胞中分离出 EVs，经 TEM、NTA 和 western blot 表征确认其符合 EVs 特征。活细胞追踪实验表明 hSCs 能够摄取胰腺癌细胞来源的 EVs，且 Panc1 和 BxPC3 来源的 EVs 可显著促进 hSCs 迁移，而对其细胞活力无影响。在 3D 迁移实验中，Panc1 和 tPSC 来源的 EVs 也能明显增强 hSCs 的迁移能力。此外，使用 EV 摄取抑制剂肝素和 EIPA 的实验显示，Panc1 来源的 EVs 对 hSCs 迁移的促进作用部分依赖细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HPSGs）123。
- 小鼠神经侵袭性癌细胞来源的 EVs 影响 SC 表型：通过对非神经侵袭性小鼠癌细胞 KPC 和神经侵袭性小鼠癌细胞 TPAC 的研究发现，与 KPC 细胞共培养的 mSCs 相比，与 TPAC 细胞共培养的 mSCs 中 p75NTR表达水平显著升高，且这种升高可被肝素抑制，提示可能是由 EVs 介导的。同时，TPAC-EVs 在 3D 迁移实验中显著促进 mSCs 迁移，且其 EVs 中 p75NTR表达丰富，表明神经侵袭性癌细胞来源的 EVs 可通过促进 p75NTR表达来影响 SC 表型和迁移能力456。
- 肿瘤组织和血浆来源的 EVs 促进 SC 迁移：从 PDAC 患者的肿瘤组织、相邻组织中分离出 EVs 进行研究，结果显示肿瘤组织来源的 EVs 能显著促进 hSCs 迁移，尤其是来自有神经浸润（Pn1）患者的肿瘤组织 EVs。qRT-PCR 结果表明，hSCs 迁移增加与 NGFR 表达上调相关。此外，血浆来源的 EVs 也有类似作用，Pn1 患者血浆来源的 EVs 促进 hSCs 迁移的能力更强，这表明 PDAC 伴 NI 可能改变全身环境产生影响 SC 迁移的 EVs789。
- p75NTR对 PDAC 患者的临床意义：研究发现，Pn1 患者的总生存期（Overall survival，OS）和无复发生存期（Recurrence-free survival，RFS）显著低于 Pn0 患者。血浆来源的 EVs 中，p75NTR在 Pn1 患者中表达更高，且高表达 p75NTR的患者 OS 更短。Cox 回归分析表明，p75NTR是 PDAC 预后的独立预后因素，可用于风险分层预测患者预后101112。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，EVs 在肿瘤进展和转移过程中起着关键作用，本研究首次揭示了胰腺癌及其肿瘤微环境来源的 EVs 可通过促进 SCs 迁移，在 NI 过程中发挥重要作用。p75NTR作为潜在的生物标志物和治疗靶点，为 PDAC 的早期检测、预后评估和治疗干预提供了新的方向。然而，该研究也存在一些局限性，如缺乏体内动物模型验证、p75NTR的作用机制尚未完全明确，以及需要更大规模、不同种族和代谢特征的队列来验证血浆来源的 EV p75NTR的临床价值。但总体而言，这项研究为胰腺癌神经浸润的研究开辟了新的道路，有望推动相关领域的进一步发展，为改善 PDAC 患者的治疗现状带来新的希望。
