自噬流-脂滴生物发生级联维持酸性微环境适应下结直肠癌细胞的线粒体稳态

本研究针对结直肠癌细胞在酸性微环境中的代谢适应机制展开研究，发现酸性适应的癌细胞通过上调自噬流-脂滴生成轴维持线粒体功能。研究人员证实脂滴作为脂肪酸缓冲系统可防止线粒体脂毒性，而线粒体超氧化物通过激活AMPK通路促进这一适应性反应。该发现为靶向肿瘤酸性微环境下的代谢重编程提供了新思路，对开发抗肿瘤策略具有重要意义。

　　

在肿瘤微环境中，酸性条件是一个显著特征，这是由于肿瘤细胞异常代谢导致乳酸堆积所致。这种酸性环境对癌细胞既是挑战也是选择压力，迫使它们发展出独特的适应机制。然而，癌细胞如何在长期酸性条件下维持生存优势，特别是如何协调能量代谢和细胞器功能，一直是肿瘤生物学领域的重要科学问题。苏州大学的研究人员在《Cell Death Discovery》发表的研究，揭示了结直肠癌细胞通过自噬流-脂滴-线粒体级联反应适应酸性微环境的分子机制。

研究采用了多种关键技术方法：通过RNA测序分析代谢通路变化；使用Seahorse XF24分析仪测量氧消耗率(OCR)；透射电镜观察线粒体形态；流式细胞术检测线粒体质量和膜电位(MMP)；免疫荧光标记脂滴；以及建立裸鼠移植瘤模型进行体内验证。临床样本来自苏州大学附属第一医院的患者组织。

研究结果部分：

"Increased mitochondrial mass and fitness in colorectal cancer cells under acidic microenvironment"显示，与亲代细胞相比，酸性适应的结直肠癌细胞(HCT15-AA和HCT116-AA)表现出更高的线粒体DNA拷贝数、线粒体质量和氧化磷酸化(OXPHOS)复合物表达水平，同时具有更强的线粒体膜电位和ATP生成能力。

"Colorectal cancer cells adapted to acidic microenvironment are more reliant on oxidative phosphorylation"证实酸性适应细胞对糖酵解抑制剂2-DG不敏感，但对OXPHOS抑制剂寡霉素高度敏感，其增殖依赖脂肪酸氧化(FAO)而非糖酵解提供乙酰辅酶A。

"Glutamine promotes cancer cell survival and proliferation under acidic microenvironment"发现谷氨酰胺代谢通过提供α-酮戊二酸支持酸性适应细胞的存活，谷氨酰胺酶抑制剂CB-839显著抑制其增殖和乙酰辅酶A生成。

"mtROS are essential for maintaining mitochondrial mass in colorectal cancer cells under acidic microenvironment"表明线粒体超氧化物(O₂^·-)通过激活AMPK-PGC-1α轴维持线粒体生物合成，抗氧化剂MitoQ可抑制这一过程并抑制肿瘤生长。

"Autophagy-dependent lipid droplets maintain mitochondrial mass and fitness in colorectal cancer cells under acidic microenvironment"揭示自噬流促进脂滴形成，DGAT1介导的脂滴生物发生保护线粒体免受脂肪酸毒性，而CPT1a抑制剂etomoxir可挽救DGAT1抑制导致的线粒体功能障碍。

研究结论部分强调，酸性适应的结直肠癌细胞发展出一套精密的代谢适应机制：高自噬流提供脂肪酸来源，脂滴作为缓冲系统储存这些脂肪酸，防止线粒体脂毒性；同时线粒体超氧化物通过AMPK-PGC-1α轴促进线粒体生物发生，形成正向反馈循环。这一发现不仅阐明了肿瘤细胞在酸性微环境中的代谢可塑性，更重要的是揭示了自噬流-脂滴-线粒体轴可作为治疗靶点，特别是针对已适应酸性环境的耐药性肿瘤细胞。研究还提示，靶向脂滴生成酶DGAT1联合CPT1a抑制可能是一种有前景的治疗策略。从转化医学角度看，这些发现为开发针对肿瘤微环境适应性的新型抗癌疗法提供了理论依据。