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为解决 BRAFV600E突变转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗疗效不佳的问题，研究人员开展 “Encorafenib、西妥昔单抗联合化疗对比标准治疗（SOC）” 的研究。结果显示联合治疗客观缓解率显著提高，有重要临床意义。
在癌症治疗领域，结直肠癌是一种常见且危害较大的恶性肿瘤。其中，BRAF
V600E突变在转移性结直肠癌（mCRC）中约占 8 - 12%。这类突变患者预后较差，对传统化疗方案耐药 ，使得治疗面临巨大挑战。尽管在二线及后续治疗中，如 BEACON 研究所示，靶向治疗展现出一定前景，但一线化疗联合或不联合生物制剂（如贝伐单抗）对 BRAF
V600E突变的 mCRC 疗效有限，且贝伐单抗与化疗联合的耐受性存在争议，目前也缺乏一线针对性的激活途径靶向治疗。因此，寻找一种能改善一线治疗疗效的方案迫在眉睫。
在此背景下，来自多个国际研究机构的研究人员，包括美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心、日本国立癌症中心医院东院、比利时鲁汶大学医院等，开展了一项名为 BREAKWATER（NCT04607421）的 3 期研究。该研究旨在评估 Encorafenib 联合西妥昔单抗（EC）± 标准化疗（mFOLFOX6）对比标准治疗（SOC，研究者选择的化疗方案 ± 贝伐单抗）用于 BRAFV600E突变 mCRC 患者一线治疗的疗效和安全性。研究成果发表在《Nature Medicine》杂志上，为该领域带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先是患者筛选技术，严格按照既定标准从 28 个国家招募患者，确保患者符合 BRAFV600E突变、未接受过转移性疾病系统治疗等条件 。其次是随机分组技术，运用交互式响应技术将患者 1:1:1 随机分配至 EC 组、EC + mFOLFOX6 组或 SOC 组，后因方案调整，停止 EC 组招募，改为 1:1 随机分配至 EC + mFOLFOX6 组或 SOC 组。最后是评估技术，通过盲法独立中心审查和研究者评估，依据 RECIST 1.1 标准评估客观缓解率、无进展生存期等关键指标，采用特定的统计方法分析数据。
研究结果
- 患者特征：2021 年 11 月 16 日至 2023 年 12 月 22 日，共纳入 479 例患者，随机分为 EC + mFOLFOX6 组（236 例）和 SOC 组（243 例）。两组患者在基线人口统计学和疾病特征方面相似，如中位年龄 61 岁，女性占 49.5%，ECOG 体能状态评分 1 分的患者占 42.0%，多数患者肿瘤位于右侧（61.0%）且为微卫星稳定 / 错配修复 proficient（95.2%）。
- 治疗情况：EC + mFOLFOX6 组治疗中位持续时间为 28.1 周，SOC 组为 20.4 周。
- 疗效评估
- 客观缓解率：在所有随机患者的客观缓解率子集中，EC + mFOLFOX6 组确认的客观缓解率为 60.9%（95% CI：51.6 - 69.5），SOC 组为 40.0%（95% CI：31.3 - 49.3），优势比为 2.443（95% CI：1.403 - 4.253；99.8% CI：1.019 - 5.855），单侧 P = 0.0008，达到双主要终点之一。预设的亚组分析显示各亚组结果一致。
- 缓解持续时间和至缓解时间：EC + mFOLFOX6 组中位缓解持续时间为 13.9 个月（95% CI：8.5 - 无法估计），SOC 组为 11.1 个月（95% CI：6.7 - 12.7）；中位至缓解时间分别为 7.1 周（5.7 - 53.7）和 7.3 周（5.4 - 48.0）。
- 总生存期：在本次总生存期的中期分析中，EC + mFOLFOX6 组中位总生存期未达到（95% CI：19.8 - 无法估计），SOC 组为 14.6 个月（95% CI：13.4 - 无法估计），总生存期风险比为 0.47（95% CI：0.318 - 0.691；重复 CI：0.166 - 1.322），但此时未达到预设的统计学显著性（单侧 α = 0.000000083 时，P = 0.0000454） 。
- 后续系统抗癌治疗：约一半停止研究治疗的患者接受了后续系统抗癌治疗。EC + mFOLFOX6 组多数接受后续化疗，尤其是基于 FOLFIRI 的联合方案；SOC 组多数接受基于 BRAF 抑制剂的后续治疗。
- 安全性：EC + mFOLFOX6 组和 SOC 组治疗中出现不良事件的患者比例分别为 99.6% 和 97.8%。常见不良事件包括恶心、贫血、腹泻等。3/4 级不良事件发生率分别为 74.0% 和 61.0% 。总体死亡率 EC + mFOLFOX6 组为 16.5%，SOC 组为 30.3%，主要死因是疾病本身。
研究结论与讨论
BREAKWATER 研究达到了客观缓解率这一双主要终点，显示出 EC + mFOLFOX6 对比 SOC 在客观缓解率上具有统计学显著和临床意义的优势。虽然总生存期在本次中期分析中未达到统计学显著性，但生存曲线已呈现明显分离趋势。亚组分析表明 EC + mFOLFOX6 在各关键临床亚组中均显示出临床获益，不受肝转移影响。
该研究强调了在 BRAFV600E突变结直肠癌中，双靶向治疗（Encorafenib 和西妥昔单抗）联合化疗改善一线治疗结局的重要性。尽管目前尚不清楚联合治疗获益的具体机制，但推测可能是细胞毒性化疗与靶向治疗通过相加效应克服肿瘤异质性。安全性数据表明 EC + mFOLFOX6 总体耐受性良好，联合用药未显著增加化疗剂量减少或停药的情况。
然而，研究也存在一定局限性。例如，BREAKWATER 排除了 MSI - H 或 dMMR 肿瘤患者（除非因基础疾病无法接受免疫检查点抑制剂），且仅研究了 EC 联合 mFOLFOX6 的方案。未来需要进一步探索联合治疗的耐药机制，通过生物标志物分析揭示化疗联合靶向治疗与单纯化疗或靶向治疗的差异，从而更好地改善患者预后。同时，正在进行的研究如 SEAMARK 评估 EC 联合帕博利珠单抗用于 BRAFV600E突变且 MSI - H/dMMR mCRC 患者的一线治疗，以及 BREAKWATER 对 EC 联合 FOLFIRI 方案的评估，有望为该领域带来更多突破。
总的来说，BREAKWATER 研究的结果为 BRAFV600E突变 mCRC 患者的一线治疗提供了新的选择，有望成为新的标准治疗方案，但仍需进一步研究以完善治疗策略，为患者带来更多生存获益。
