Multiomics approach identifies dysregulated lipidomic and proteomic networks in Parkinson’s disease patients mutated in TMEM175：帕金森病研究的新突破

帕金森病（PD）临床可用的生物标志物有待确定和验证。研究人员采用非靶向组学方法，对携带 TMEM175 基因突变的 PD 患者进行研究。结果揭示了多种代谢途径改变，发现多种脂质和蛋白的变化与疾病相关。这为 PD 的预测、诊断和治疗提供了新见解。

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，其病理生理学机制复杂，目前临床诊断主要依赖临床症状和对多巴胺能药物的反应，早期诊断容易误诊。而且，虽然在 PD 生物标志物研究方面取得了一些进展，但临床上有用的生化标志物仍有待发现和验证，以实现更早期、精确的诊断和亚型区分，这对于制定个性化治疗方案至关重要。此外，还需要生物标志物来预测疾病进程和监测治疗效果。因此，深入研究 PD 的分子机制和寻找有效的生物标志物迫在眉睫。

意大利国家研究委员会（Institute of Genetics and Biophysics “Adriano Buzzati - Traverso”）等机构的研究人员开展了相关研究，旨在探究携带 TMEM175 基因突变的 PD 患者的脂质组、代谢组和蛋白质组特征，寻找新的代谢途径改变和潜在生物标志物。研究发现，携带 TMEM175 基因突变的 PD 患者在脂质代谢、氨基酸代谢等多条途径存在显著异常，多种脂质和代谢物水平与疾病的发病年龄、症状严重程度相关。这一研究为 PD 的预测、诊断和治疗提供了新的方向和潜在靶点，对推动 PD 的精准医学发展具有重要意义。该研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》杂志上。

研究人员用到的主要关键技术方法包括：对 804 名 PD 患者和 282 名健康受试者进行全外显子测序（WES）；利用液相色谱 - 高分辨率质谱技术分析血浆和皮肤成纤维细胞的脂质组；运用代谢组学方法检测血浆中代谢物；通过蛋白质组学技术分析皮肤成纤维细胞中的蛋白质；采用多种统计分析方法和生物信息学工具探究组学数据间的关系。

研究结果如下：

• 分析血浆样本：对血浆样本进行脂质组学分析，发现携带 TMEM175 基因突变的 PD 患者血浆脂质组谱有特异性改变，多种脂质类别的表达发生变化，如脂肪酸（FA）、甘油磷脂和鞘磷脂等显著增加，胆固醇酯（CEs）显著下调。代谢组学分析显示，患者血浆中氨基酸代谢途径改变，尤其是色氨酸、组氨酸和 β - 丙氨酸代谢以及赖氨酸降解途径受影响。相关性分析表明，血浆中磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰肌醇（PI）34:1 水平与发病年龄呈负相关，L - 谷氨酸水平与运动和非运动症状严重程度呈正相关。
• 分析患者来源的皮肤成纤维细胞：对皮肤成纤维细胞进行脂质组学分析，发现 PD 患者细胞中脂质物种存在广泛失调，如酰基肉碱（CAR）、己糖神经酰胺（HexCer）等在携带 TMEM175 基因突变的患者细胞中增加，神经酰胺（Cer）、PC 等减少。蛋白质组学分析显示，患者细胞中溶酶体、线粒体和细胞外基质相关蛋白存在高度失调，参与脂质生物合成、胰岛素途径、线粒体代谢和自噬的蛋白质表达改变。整合相关性分析发现，蛋白质组和脂质组之间存在高度相关性，确定了与 PC、Cer 等脂质相关的蛋白质簇，这些蛋白质参与多种代谢途径。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次采用非靶向组学方法揭示了携带 TMEM175 基因突变的 PD 患者的潜在分子改变。研究发现的脂质和蛋白质变化与疾病的相关性，为 PD 的发病机制提供了新的见解。不过，该研究存在样本量较小、缺乏血浆蛋白质组分析等局限性。但总体而言，这些结果为未来研究奠定了基础，支持对患者进行分层研究有助于发现细微差异的观点，对 PD 的研究和治疗具有重要的推动作用。