系统性解析神经精神疾病与眼部疾病共病的多效性位点及关键调控网络

本研究通过整合GWAS(全基因组关联分析)和单细胞多组学数据，系统揭示了兴奋性神经元和小胶质细胞中与神经精神疾病(如SCZ、BIP、MDD)和眼部疾病(如AMD、DR、GLC)共病相关的45个多效性位点及91个候选基因。研究人员发现BCL11A和SPI1等关键转录因子调控网络分别通过突触活动和免疫应答机制介导眼-脑轴关联，为跨系统疾病治疗靶点开发提供了新思路。

　　

眼睛作为大脑的延伸器官，与神经系统共享胚胎起源和生理特征。临床上，精神分裂症(SCZ)患者常伴随眼球运动异常，而年龄相关性黄斑变性(AMD)患者抑郁风险显著升高。这种眼-脑共病现象提示两者可能存在共同的遗传基础，但具体分子机制尚不明确。温州医科大学的研究团队在《Translational Psychiatry》发表最新研究，通过整合13种疾病的GWAS数据和327,639个单细胞转录组，首次系统揭示了介导神经精神与眼部疾病共病的关键遗传机制。

研究采用多模态分析策略：1)基于UK Biobank和PGC数据库的GWAS汇总数据，运用MTAG(多性状分析)和METASOFT(贝叶斯框架)识别跨疾病位点；2)通过LDSC-SEG(连锁不平衡评分回归)和单细胞转录组(COSG/Seurat)分析组织细胞特异性；3)开发ctDRTF算法整合单细胞多组学数据，构建疾病相关调控网络。

遗传相关性分析揭示五维因子结构

通过基因组结构方程模型(Genomic SEM)发现，13种疾病可归为5个潜在因子：F1(AMD/DR/GLC)、F2(ADHD/ASD)、F3(AN/OCD/TS)、F4(SCZ/BIP/MDD)和F5(近视/RD)。其中F1与F4呈正相关(r=0.429)，与F3负相关(r=-0.523)，提示年龄相关眼病与情绪障碍共享遗传基础。

45个眼-脑多效性位点的功能解析

rs2282889(SP4基因)和rs1527743(MDFIC基因)等位点同时影响11种疾病。NDUFS3基因在10种疾病中显著，其蛋白产物参与线粒体电子传递链(ETC)，暗示能量代谢紊乱可能是共病核心机制。

细胞特异性调控网络的关键发现

兴奋性神经元中BCL11A调控网络(含212个靶基因)富集于轴突导向(axon guidance)和突触可塑性通路；小胶质细胞SPI1调控网络(97个靶基因)主导IL-2产生和髓系分化。这些发现通过3个独立Hi-C数据集验证(P<0.05)。

该研究建立了首个眼-脑共病的多组学框架，证实兴奋性神经元和小胶质细胞分别通过神经活动和免疫调控介导跨系统疾病发生。发现的BCL11A和SPI1等关键调控因子，不仅为理解SCZ-AMD等共病提供分子基础，更为开发广谱治疗策略指明方向。温州医科大学团队开发的ctDRTF算法，为单细胞多组学与GWAS整合分析设立了新标准。