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为解决细菌用于癌症治疗时易被快速清除、剂量限制毒性等问题，研究人员开展 “细菌搭载载药纳米颗粒用于癌症免疫治疗的药物递送策略” 研究。结果表明该策略可减少细菌清除、提高疗效，为癌症免疫治疗提供新方向。
在癌症治疗的战场上，免疫疗法的出现为攻克癌症带来了新的曙光。近年来，基于细胞的（活体）疗法，如嵌合抗原受体 T 细胞（CAR - T 细胞）疗法，极大地改变了血液恶性肿瘤的治疗格局，显著改善了患者的预后。然而，在实体肿瘤的治疗方面，仍面临诸多挑战。
细菌，这个在微观世界里的 “小生命”，却在癌症治疗的研究中展现出了独特的潜力。许多研究发现，像梭菌属、单核细胞增生李斯特菌、大肠杆菌和沙门氏菌等厌氧菌，能够利用肿瘤微环境中的低氧区域和较低的 pH 值，主动靶向并定植在实体肿瘤中。不仅如此，细菌及其衍生产品还能通过激活免疫系统，扩张 CD4 和 CD8 T 细胞，发挥强大的抗肿瘤活性。细菌就像一个个 “小战士”，凭借着自身的 “动力系统”—— 鞭毛，在肿瘤组织中实现更广泛的分布，激活和招募免疫细胞深入肿瘤内部，这是病毒难以企及的优势。而且，细菌还不存在病毒免疫优势的问题，不会像溶瘤病毒那样，使免疫反应偏向于在癌细胞中复制的病毒抗原。此外，细菌还可以通过基因工程或化学工程的手段，精准地将治疗药物递送到肿瘤病灶部位。
尽管细菌在癌症治疗方面潜力巨大，但要将其成功应用于临床，还面临着重重困难。首先，当细菌通过静脉注射进入人体后，会迅速被肝脏和脾脏中的清除细胞识别并清除，就像 “小战士” 还没来得及在肿瘤战场上发挥作用，就被敌人的 “侦察兵” 发现并消灭了。其次，目前的研究表明，在败血症后期，患者体内多个免疫检查点会显著上调，这可能导致肿瘤对细菌单一疗法产生免疫抵抗。而且，高度运动的细菌群体对于通过血液循环进行主动靶向和定植至关重要，但在人体试验之前，这一因素并未得到充分考虑。这些问题就像一道道难以跨越的鸿沟，阻碍着细菌在癌症治疗领域的进一步发展。
为了突破这些困境，来自麦吉尔大学（McGill University）的研究人员展开了一项极具创新性的研究。他们提出了一种全新的策略，将细菌与载药纳米颗粒结合，让细菌搭载着纳米颗粒这辆 “小货车”，在血液循环中更好地躲避清除细胞的追捕，提高肿瘤定植能力，增强抗癌免疫反应。研究人员选择了磁螺菌属 gryphiswaldense 菌株 MSR - 1 作为免疫治疗候选菌，这种细菌具有强大的游泳能力，能够靶向并定植在小鼠肿瘤的低氧区域。同时，它还能诱导癌细胞凋亡，从周围环境中摄取大量铁，形成显著的铁池，改变癌细胞的基因表达谱，使其更容易被免疫系统清除。此外，研究人员还选择了负载金属络合物二乙基二硫代氨基甲酸铜（CuET）的纳米脂质体，CuET 能够抑制 p97 - NPL4 蛋白复合物，引发内质网应激，对癌细胞产生细胞毒性。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们通过细胞培养技术，培养了 B16F10、YUMM 1.7 和 THP - 1 等细胞系，用于后续实验。利用小鼠实验，构建了 B16F10 黑色素瘤的异位和肺转移小鼠模型，以评估细菌和纳米颗粒复合物的治疗效果。借助组织学和免疫组化技术，分析肿瘤组织中的细胞浸润情况；采用细胞因子表达分析，检测相关细胞因子的水平变化。还通过脂质体制备和细菌偶联技术，制备了载药纳米脂质体并使其与细菌结合。
下面来看看具体的研究结果：
- MSR - 1 细菌抑制肿瘤生长并激活免疫系统：研究人员在 B16F10 黑色素瘤异位模型中发现，单次瘤周注射 MSR - 1 细菌，与对照组相比，能够显著降低肿瘤生长速度，延长小鼠存活时间。通过免疫组化染色发现，MSR - 1 细菌处理组的肿瘤微环境中，CD45R、CD3 和 F4/80 阳性细胞显著增加，这些细胞分别是 B 细胞、T 细胞和巨噬细胞的替代标志物，表明 MSR - 1 细菌能够激活免疫系统。同时，该组小鼠血浆中炎症细胞因子水平升高，进一步证实了其激活免疫反应的作用。
- 载药纳米颗粒可与 MSR - 1 细菌复合：利用三嗪化学法，研究人员成功将负载 CuET 的纳米脂质体（LP - CuET）偶联到 MSR - 1 细菌表面。通过扫描电子显微镜（SEM）、荧光显微镜和原子力显微镜（AFM）等技术，证实了纳米颗粒与细菌的成功结合。而且，通过纳米颗粒跟踪分析（NTA）发现，约 50% 的 LP - CuET 颗粒在 6 小时后仍附着在细菌表面，但颗粒在偶联 3 小时后开始释放，提示纳米复合细菌应在偶联后 1 小时内给药。
- MSR - 1 细菌靶向黑色素瘤肿瘤并协助递送载药纳米颗粒：在 3D 肿瘤球模型中，研究人员发现 MSR - 1 - LP - CuET 复合物（MLC）能够将纳米脂质体直接运输到肿瘤球核心，而单独的荧光脂质体则主要分布在肿瘤球周边。在巨噬细胞吞噬实验中，MLC 组中巨噬细胞对细菌的吞噬作用显著降低，尤其是当脂质体中含有 CuET 时，这种抑制作用更加明显。通过测定 50% 致死剂量（LD50），研究人员确定了 MSR - 1 细菌静脉注射的安全剂量，并且发现细菌主要积累在肝脏、脾脏和肿瘤组织中。
- 纳米复合细菌减轻 B16F10 转移小鼠模型的肿瘤负担：在 B16F10 肺转移黑色素瘤模型中，研究人员发现 MLC 组对肿瘤生长的抑制作用最强，通过计数肺表面的肿瘤结节数量和测量脾脏重量等指标，证实了其显著的治疗效果。同时，研究还发现，MSR - 1 细菌的存在增加了载药纳米脂质体向肿瘤肺组织的递送，减少了其在肝脏中的积累。
研究人员认为，虽然 MSR - 1 在治疗 B16F10 黑色素瘤中的具体作用机制尚未完全明确，但铁代谢的改变可能在免疫调节中发挥重要作用。细菌中的病原体相关分子模式（PAMPs）可以激活免疫细胞上的 Toll 样受体（TLRs），引发炎症反应，招募多种白细胞进入肿瘤微环境。纳米颗粒作为药物载体，与细菌结合后，不仅能够改善细菌的生物分布，还可能通过诱导内质网应激，暂时降低清除细胞的吞噬能力，使细菌在血液循环中停留更长时间，增强肿瘤靶向性和治疗效果。
这项研究意义重大，它为癌症免疫治疗提供了一种全新的药物递送策略。细菌搭载载药纳米颗粒的方法，有效解决了细菌在癌症治疗中面临的快速清除和疗效不佳等问题，为未来癌症治疗的发展开辟了新的方向。通过进一步研究和优化，有望将这一策略转化为临床应用，为癌症患者带来新的希望。
