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颅颌面骨损伤愈合面临挑战，研究人员开展 “Enhancer-driven Shh signaling promotes glia-to-mesenchyme transition during bone repair” 主题研究。发现 Plp1 谱系细胞经 GMT 促进骨再生，Shh 信号通路关键，SIRT6 等调控其转录。为骨修复研究提供新思路。
在人体的奇妙构造中，骨骼不仅是支撑身体的 “大梁”，还具备强大的自我修复能力。然而，颅颌面骨损伤的愈合却充满挑战，尤其是在衰老或患病的情况下，其再生能力会大打折扣。想象一下，受伤的骨头就像一座受损的桥梁，如何让它快速且稳固地修复，成为了医学领域亟待解决的难题。目前，虽然知道神经血管网络和骨谱系细胞（OLCs）在损伤诱导的骨再生中相互作用，也了解 Gli1
+细胞和施万细胞（SCs）在其中有重要作用，但 Plp1 谱系细胞的命运转变影响成骨和血管再生的机制却依旧迷雾重重。
为了揭开这些谜团，南京医科大学的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一系列深入研究，最终发现 Enhancer 驱动的 Shh 信号通路在骨修复过程中，对促进胶质 - 间充质转化（GMT）起着关键作用。这一发现意义非凡，为理解颅颌面骨的再生机制提供了全新视角，也为治疗衰老或其他骨疾病相关的骨损伤带来了新的希望，相关研究成果发表在《Bone Research》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，他们能够深入细胞内部，分析细胞的基因表达情况，从而鉴别出具有胶质特征的骨祖细胞；利用谱系追踪策略，如构建 Plp1-creER、Sox10-cre 等多种转基因小鼠模型，清晰地追踪细胞的来源和分化轨迹；此外，还采用了基因编辑技术，构建条件性 SIRT6 敲除小鼠模型，探究特定基因在骨修复过程中的功能。
下面来详细看看研究的具体结果：
- 下颌神经去支配损害骨损伤愈合：研究人员利用牙齿拔牙窝（TES）模型和手术去神经模型，观察到下颌神经去支配后，tdTomato+细胞密度、骨体积、1 型胶原蛋白（COL1）表达以及 H 型血管密度均显著降低，这充分表明外周神经支配在骨愈合中发挥着至关重要的调控作用。
- 通过 scRNA-seq 鉴定具有胶质特征的骨祖细胞：对假手术和去神经支配的 TES 进行 scRNA-seq 分析，研究人员发现了一个特殊的 Gli1+骨祖细胞亚群，它同时表达神经胶质和间充质转录本。进一步研究预测，这个亚群在骨损伤愈合过程中，对形成成骨微环境起着重要作用。
- Plp1 谱系细胞促进 Gli1+ MSCs 形成和骨再生：通过对 Plp1-creER; tdTomato 小鼠的研究，发现损伤后 Plp1 谱系细胞逐渐向 Gli1+ MSCs 转化，并且促进了骨再生。在去神经支配或 Plp1 细胞选择性消融的情况下，这种转化和骨再生过程会受到抑制。
- Hh 信号驱动的 Plp1 谱系细胞转变是骨损伤愈合所必需的：scRNA-seq 分析显示，Shh 及下游 Hh 信号效应器在相关细胞亚群中特异性表达。实验表明，Shh 能够诱导 Plp1 谱系细胞向 OLCs 分化，而抑制 Hh 信号则会损害 GMT 过程和骨再生，这突出了 Shh 信号在骨损伤愈合中的不可或缺性。
- 受损的 GMT 与年龄相关的骨损伤愈合延迟有关：研究人员建立了老年小鼠的 TES 模型，发现老年小鼠的骨再生能力明显下降，同时 Shh 表达和 tdTomatoGli1 细胞数量减少。深入研究发现，这可能与 SCs 中 SIRT6 缺乏导致的 GMT 受损密切相关。
- c-Jun/SIRT6/BAF170 复合物激活 Shh 转录：研究表明，SIRT6 通过其 ADP - 核糖基化活性与 c-Jun 协同作用，招募 BAF170 到 Shh 增强子区域，进而激活 Shh 转录。这一发现揭示了 Shh 转录调控的新机制。
- 条件性 SIRT6 消融损害 GMT 和随后的骨修复：利用条件性 SIRT6 敲除小鼠模型，研究人员发现 SIRT6 缺乏会导致 Plp1 谱系细胞的 GMT 受损，进而延迟骨修复，这再次强调了 SIRT6 在骨修复过程中的重要性。
- Hh 信号驱动的 GMT 参与人类下颌骨损伤的愈合：对人类下颌骨骨折痂的研究发现，与年轻群体相比，老年群体中 PLP1+Gli1+细胞数量减少，SHH 和 SIRT6 表达下降，这表明在人类下颌骨损伤愈合过程中，同样存在 Hh 信号驱动的 GMT 过程，且会受到年龄的影响 。
在讨论部分，研究人员指出，他们的研究揭示了 Plp1 谱系细胞在骨损伤愈合过程中，能够转化为 Gli1+间充质干细胞，进而促进成骨和血管再生的新机制。这一发现为理解组织修复和再生过程中的分子信号通路和细胞可塑性提供了重要依据。然而，研究也存在一定的局限性，例如在 scRNA-seq 分析中未鉴定出独立的 SCs 群体。未来的研究可以在此基础上进一步深入探索，为开发治疗骨损伤和相关疾病的新方法提供更坚实的理论基础。总的来说，这项研究为骨修复领域的发展做出了重要贡献，为后续的研究指明了方向，有望推动骨损伤治疗技术取得新的突破。
