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心肌梗死、缺血 / 再灌注（I/R）损伤等心脏疾病中，心肌细胞坏死机制不明。研究人员开展 Syt1 在心肌程序性坏死中作用的研究，发现 Syt1 可抑制心肌坏死和 I/R 损伤，且受 miR-193b-3p 调控，为心脏保护提供潜在靶点和策略。
在心脏疾病的 “战场” 上，心肌梗死、缺血 / 再灌注（I/R）损伤和心力衰竭等病症不断 “肆虐”，严重威胁着人们的健康。其中，程序性坏死（又称坏死性凋亡，necroptosis）在这些心脏疾病的发病过程中扮演着极为关键的角色。然而，心肌坏死性凋亡背后的根本机制，尤其是线粒体依赖的死亡通路，却如同隐藏在迷雾中的神秘宝藏，一直未被人们清晰地认知。
Synaptotagmin-1（Syt1）最初是在神经系统中被发现的，它就像一个 “钙离子（Ca2?）传感器”，能够精准地介导同步神经递质释放。随着研究的深入，人们惊讶地发现，Syt1 不仅在神经系统中发挥作用，还广泛地分布在许多非神经组织中，比如肌肉组织。而且，Syt1 在心肌细胞中高度表达，甚至被用作急性心肌梗死时心脏细胞死亡的单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像的细胞外分子探针。但是，Syt1 在心脏疾病发病机制中的具体作用以及其背后的分子病因，仍然是未解之谜。为了揭开这些谜团，山西医科大学的研究人员展开了深入的研究。
研究人员构建了小鼠心肌梗死和缺血 / 再灌注损伤模型，同时利用细胞培养技术，培养了胚胎心肌细胞衍生的 H9c2 细胞系和人胚肾 293（HEK293）细胞。通过一系列实验，他们发现 Syt1 在心肌缺血 / 再灌注损伤、过氧化氢（H?O?）刺激的心肌细胞以及缺氧 / 复氧（H/R）损伤的心肌细胞中表达显著下调。进一步研究发现，过表达 Syt1 能够显著抑制心肌坏死细胞死亡和间质纤维化，改善心脏功能。
在探索其潜在机制的过程中，研究人员运用免疫沉淀、免疫荧光染色等技术发现，Syt1 能够与 Parkin 相互作用，并促进 Parkin 催化 CypD 的泛素化。这一过程就像一把 “钥匙”，抑制了线粒体膜通透性转换孔（mPTP）的开放，从而最终抑制了心肌细胞坏死。此外，研究人员还发现 Syt1 的表达受到 miR-193b-3p 的负调控。miR-193b-3p 就像一个 “开关”，通过靶向 Syt1，调节心肌细胞坏死和 mPTP 的开放。
Synaptotagmin-1 保护心肌免受程序性坏死和 I/R 损伤：研究人员通过对 I/R 损伤小鼠心脏的检测，发现 Syt1 表达明显下调。随后，他们将过表达 Syt1 的腺病毒注射到小鼠心脏中，结果显示，与野生型小鼠相比，过表达 Syt1 的小鼠梗死面积显著减小，间质纤维化得到抑制，心脏功能得到改善，心肌细胞坏死也明显减轻。这表明 Syt1 能够有效减轻心肌坏死和 I/R 损伤。
Synaptotagmin-1 抑制氧化应激下心肌细胞程序性坏死和 mPTP 开放：在细胞水平的研究中，研究人员用 H?O?处理心肌细胞，发现 Syt1 的表达呈浓度依赖性下调。过表达 Syt1 能够减少 H?O?诱导的坏死细胞数量和乳酸脱氢酶（LDH）活性，抑制 mPTP 开放，减少活性氧（ROS）的产生。在 H/R 诱导的心肌细胞损伤模型中，过表达 Syt1 同样能够抑制心肌细胞坏死和 mPTP 开放。这一系列结果表明，Syt1 在氧化应激下对心肌细胞具有保护作用。
Synaptotagmin-1 是 Parkin 催化 CypD 泛素化所必需的：研究人员发现，在 H?O?处理的心肌细胞中，Parkin 的表达下调，而过表达 Syt1 能够挽救这一现象。进一步研究发现，Syt1 与 Parkin 在线粒体中存在共定位现象，并且二者能够相互作用。此外，Syt1 还参与了 Parkin 催化 CypD 的泛素化过程，过表达 Syt1 能够增强 Parkin 对 CypD 的泛素化作用。这说明 Syt1 在 Parkin-CypD 信号通路中起着重要的调节作用。
Synaptotagmin-1 通过靶向 Parkin 抑制心肌细胞坏死和 mPTP 开放：研究人员通过敲低 Parkin，发现 Syt1 对心肌细胞坏死和 mPTP 开放的抑制作用减弱。这表明 Syt1 抑制心肌细胞程序性坏死和 mPTP 开放的作用是通过靶向 Parkin 实现的。
Synaptotagmin-1 受 miR-193b-3p 抑制：研究人员通过生物信息学分析，发现 miR-193b-3p 可能是 Syt1 的潜在调节因子。进一步实验证实，miR-193b-3p 能够直接结合到 Syt1 mRNA 的 3′非翻译区（UTR），抑制 Syt1 的表达。
miR-193b-3p 调节心脏坏死和 I/R 损伤：研究人员发现，在 I/R 损伤的心脏中，miR-193b-3p 的表达显著上调。敲低 miR-193b-3p 能够减少梗死面积，抑制心肌细胞坏死，减轻间质纤维化，改善心脏功能。这表明 miR-193b-3p 在心脏坏死和 I/R 损伤中起着重要的调节作用。
miR-193b-3p 通过靶向 Syt1 介导心肌细胞坏死和 mPTP 开放：研究人员发现，在 H?O?处理的心肌细胞中，miR-193b-3p 的表达增加。敲低 miR-193b-3p 能够减轻 H?O?诱导的心肌细胞坏死和 mPTP 开放，而过表达 miR-193b-3p 则会加重这些损伤。此外，研究人员还发现，miR-193b-3p 对心肌细胞坏死和 mPTP 开放的调节作用是通过靶向 Syt1 实现的。
综上所述，该研究揭示了一个由 miR-193b-3p、Syt1、Parkin 和 CypD 组成的心肌坏死新型调控模型。这一发现为深入理解 I/R 损伤的发病机制提供了新的视角，也为治疗心肌坏死相关的心脏疾病，如 I/R 损伤、心肌梗死和心力衰竭等，提供了潜在的治疗靶点和策略。它就像一盏明灯，为心脏疾病的研究和治疗照亮了前行的道路，具有重要的科学意义和临床应用价值。
