ZBP1介导的PANoptosis是UVB诱导皮肤损伤中多种角质细胞死亡模式的关键致死形式

本研究针对UVB辐射导致皮肤损伤的核心机制，揭示了ZBP1介导的PANoptosis（同时发生的细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡）在角质细胞死亡中的主导作用。通过构建基因敲除小鼠模型和抑制剂干预实验，研究人员首次证实单一阻断GSDMD介导的焦亡、caspase-3介导的凋亡或MLKL介导的坏死性凋亡均无法有效减少UVB诱导的角质细胞死亡，而ZBP1缺失可显著降低三种死亡通路的激活。该发现为紫外线相关皮肤疾病的治疗提供了新靶点，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

紫外线（UV）辐射是皮肤老化和皮肤癌的主要环境诱因，其中UVB波段因其高能量特性可直接损伤表皮角质细胞。虽然已知UVB能诱发角质细胞多种程序性死亡（RCD），包括凋亡、焦亡和坏死性凋亡，但这些死亡模式间的交互关系及其主导机制尚不明确。更关键的是，近年提出的PANoptosis概念——即焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）三种死亡模式同时发生的现象——是否存在于UVB损伤的角质细胞中，此前未有定论。

中国医学科学院皮肤病研究所的研究团队通过小鼠模型和人类皮肤样本研究，首次证实UVB辐射会同时激活角质细胞中GSDMD介导的焦亡、caspase-3介导的凋亡和MLKL介导的坏死性凋亡标志物。研究发现，单独抑制任一死亡通路时，其他两条通路会产生代偿性激活，而敲除PANoptosome（PANoptosis复合体）传感器ZBP1能显著降低三种死亡通路的活性，减轻表皮增厚和细胞死亡。这项揭示UVB损伤核心机制的研究发表于《Cell Death and Disease》。

研究采用四项关键技术：1）构建角质细胞特异性Gsdmd、Mlkl基因敲除小鼠模型；2）使用GSDMD抑制剂双硫仑（disulfiram）和caspase-3抑制剂Ac-DEVD-CHO进行药理学干预；3）通过人类暴露/非暴露部位皮肤样本进行免疫组化验证；4）建立离体人类皮肤UVB辐照模型。

UVB同时上调角质细胞中焦亡、凋亡和坏死性凋亡指标

小鼠实验显示，430 mJ/cm² UVB照射72小时后，表皮中N-GSDMD（焦亡标志）、cleaved PARP/caspase-3（凋亡标志）和p-MLKL（坏死性凋亡标志）表达均显著升高。人类皮肤离体实验证实600 mJ/cm² UVB照射48小时后同样出现三种死亡标志物的共激活。

阻断单一死亡通路无法有效保护角质细胞

角质细胞特异性Gsdmd敲除小鼠中，尽管GSDMD表达降低，但cleaved PARP和p-MLKL仍维持高表达，皮肤损伤程度与对照组无差异。使用caspase-3抑制剂或构建Mlkl敲除小鼠也观察到类似代偿现象，表明单一通路抑制不足以阻止UVB诱导的细胞死亡。

ZBP1是调控PANoptosis的关键传感器

ZBP1在人类日光暴露皮肤中高表达，其敲除可使小鼠角质细胞中三种死亡标志物同步减少。机制上，UVB激活ZBP1后，可能通过RHIM结构域招募RIPK1/RIPK3等分子形成PANoptosome复合体，协调三种死亡通路的执行。

该研究首次阐明ZBP1介导的PANoptosis是UVB损伤中角质细胞死亡的核心机制，突破性地指出传统单一死亡通路抑制策略的局限性。这一发现不仅为理解紫外线致皮肤损伤的分子机制提供新视角，更提示靶向PANoptosome复合体可能成为防治光老化、日光性皮炎等UV相关皮肤疾病的新策略。值得注意的是，研究同时发现PANoptosis抑制主要影响角质细胞死亡过程，对中性粒细胞和巨噬细胞浸润等炎症反应影响有限，暗示UVB诱导的急性皮肤炎症可能存在其他主导机制如铁死亡（ferroptosis），这为后续多死亡模式协同研究指明方向。