p53缺失通过肿瘤微环境交互驱动前列腺上皮细胞可塑性与侵袭的机制研究

推荐语：本研究针对PTEN和TP53双缺失导致前列腺癌侵袭转移的机制难题，通过基因工程小鼠模型结合单细胞多组学分析，揭示p53缺失通过CAFs分泌IL-6激活JAK/STAT3通路诱导上皮细胞可塑性（EMTc），促进肿瘤侵袭转移。该发现为高风险前列腺癌提供了新的治疗靶点，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

前列腺癌作为男性高发恶性肿瘤，其进展异质性与PTEN和TP53等抑癌基因突变密切相关。尽管已知PTEN缺失会诱导前列腺上皮细胞（PECs）增殖后进入衰老状态，但p53缺失如何协同促进侵袭转移的机制尚不明确。法国斯特拉斯堡大学等机构的研究团队通过构建Pten/Trp53^(i)pe-/-条件性敲除小鼠模型，结合单细胞转录组和表观组分析，首次揭示p53缺失通过肿瘤微环境（TME）中癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌IL-6，激活上皮细胞JAK/STAT3信号通路，诱导具有间质特征的上皮细胞亚群（EMTc）产生，从而驱动肿瘤侵袭和肝转移。该研究为理解前列腺癌恶性转化提供了全新视角，相关成果发表于《Cell Death and Disease》。

关键技术包括：1）条件性基因敲除小鼠模型（Pten/Trp53^(i)pe-/-）；2）单细胞RNA测序（scRNA-seq）和染色质可及性分析（snATAC-seq）；3）患者来源类器官（PDOs）验证；4）免疫荧光与流式细胞术分析肿瘤微环境；5）CAFs与类器官共培养实验。

研究结果
p53缺失不改变Pten-null上皮细胞的增殖与衰老进程
通过比较Pten^(i)pe-/-和Pten/Trp53^(i)pe-/-小鼠，发现两者在肿瘤早期（3个月）均呈现相似的PIN（前列腺上皮内瘤变）和AKT磷酸化水平，但p53缺失导致p21表达缺失而p16表达升高，表明衰老途径转换。SA-β-gal染色证实两种模型最终均进入衰老状态，但p53缺失模型中出现独特的p16^high衰老表型。

Trp53缺失促进肿瘤侵袭与远端转移
5-7个月时，Pten/Trp53^(i)pe-/-小鼠侵袭性腺癌发生率翻倍，20%发展为肉瘤样肿瘤。更重要的是，50%非肉瘤样肿瘤小鼠出现肝转移灶（CK⁺/CD45⁺浸润），而Pten单敲除模型无此现象，证实p53缺失特异性促进转移。

单细胞解析EMTc亚群的分子特征
scRNA-seq鉴定出EMTc细胞簇（占上皮细胞15%），高表达Vimentin（Vim）、SPARC等EMT标志物和CDKN2A。该群体与人类高风险前列腺癌（MSPC亚型）转录特征高度重叠，且TCGA数据分析显示其与TP53突变和Gleason评分显著相关。

CAFs-IL6-JAK/STAT3轴驱动细胞可塑性
snATAC-seq和SCENIC+分析揭示EMTc特异性激活STAT3调控网络。空间分析显示pSTAT3⁺细胞富集于腺体基底部邻近CAFs区域。功能实验证实：Pten/Trp53^-/-类器官在CAFs条件培养基中产生Vim⁺细胞，该效应可被JAK抑制剂Ruxolitinib或IL-6中和抗体阻断。进一步发现p53缺失使CAFs的IL-6分泌量倍增，形成促瘤正反馈循环。

结论与意义
该研究阐明p53缺失通过非细胞自主机制重塑肿瘤微环境：PTEN/TP53双缺失的PECs通过未知信号刺激CAFs分泌IL-6，进而激活上皮细胞JAK/STAT3通路诱导EMTc亚群产生，最终促进侵袭转移。发现的EMTc特征可作为高风险前列腺癌的生物标志物，而靶向CAFs-IL6-STAT3轴或为抑制肿瘤进展提供新策略。研究首次揭示衰老微环境中p53缺失通过细胞间通讯驱动恶变的精确机制，为理解肿瘤微环境与表观遗传协同作用提供了范式。