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AEC 综合征由 TP63 基因突变引发，患者存在慢性皮肤糜烂且无有效疗法。研究人员筛选化合物，发现多柔比星（Doxo）和表柔比星（Epi）可缓解 p63 蛋白聚集、恢复其功能，且 diMe-Doxo 也有效，为治疗 AEC 综合征皮肤糜烂带来希望。
在人体的基因世界里，TP63 基因就像一位掌管表皮发育的 “指挥官”。它能产生多种转录本，其中 ΔNp63α 蛋白在维持表皮祖细胞自我更新能力、调控角质形成细胞增殖和分化方面发挥着关键作用。然而，当 TP63 基因发生突变时，就如同指挥官下达了错误指令，一系列罕见的遗传疾病便会乘虚而入，安克睑裂 - 外胚层发育不良 - 唇腭裂综合征（AEC 综合征 ）就是其中之一。
AEC 综合征患者的皮肤、毛发、指甲、牙齿和汗腺等外胚层组织发育异常，最突出的症状是严重且长期不愈的皮肤糜烂。这不仅让患者承受着身体上的痛苦，还面临着慢性感染和瘢痕形成的风险，极大地影响了生活质量。目前，针对 AEC 综合征的皮肤糜烂，医学上尚无有效的治疗方法，这就像一座横亘在医生和患者面前的大山，亟待翻越。
为了攻克这座 “大山”，来自美国马萨诸塞州总医院、哈佛医学院，意大利 CEINGE Biotecnologie Avanzate Franco Salvatore、那不勒斯费德里科二世大学，荷兰莱顿大学医学中心等机构的研究人员组成了一支科研 “先锋队” ，踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在了《Cell Death Discovery》杂志上，为 AEC 综合征的治疗带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先是高通量筛选技术，他们利用该技术在共转染野生型 p63 和突变型 p63 的模型中，对大量的化合物进行筛选，就像在茫茫化合物海洋里寻找珍贵的 “宝藏”。此外，还运用了蛋白质免疫印迹（Western blot）、蓝色非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳（BN-PAGE）、实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）等技术，从蛋白和基因水平深入探究化合物对突变型 p63 的作用机制。实验样本则取自条件性敲入 AEC 小鼠模型的原代角质形成细胞，这些样本为研究提供了重要的 “线索” 。
研究结果令人振奋，主要体现在以下几个方面：
- 蒽环类药物能挽救突变 p63 的反式激活功能：研究人员通过高通量筛选，从众多化合物中发现了多柔比星（Doxo）和表柔比星（Epi）这两种蒽环类药物。它们就像神奇的 “修复师”，能够恢复突变 p63 的反式激活功能，且呈剂量依赖性。虽然这两种药物对细胞有一定毒性，但在激活突变 p63 方面表现出色。
- Doxo 和 Epi 诱导突变 p63 蛋白解聚：进一步研究发现，Doxo 和 Epi 并非通过促进突变 p63 蛋白降解来发挥作用，而是能够特异性地诱导其解聚。在实验中，它们成功减少了突变 p63 蛋白的聚集，增加了单体形式的 p63，为恢复 p63 的正常功能奠定了基础。
- Epi 在 AEC 小鼠模型原代角质形成细胞中的作用：研究人员利用 AEC 小鼠模型进行实验，发现 Epi 在小鼠原代角质形成细胞中不仅能减轻突变 p63 蛋白的聚集，还能恢复其转录活性，促进角质形成细胞特异性 p63 靶基因的表达。这表明 Epi 在更接近人体生理病理的环境中，同样具有治疗 AEC 综合征的潜力。
- diMe-Doxo 的有效性：考虑到蒽环类药物的心脏毒性限制了其临床应用，研究人员对一种心脏毒性较低的蒽环类类似物 N，N - 二甲基多柔比星（diMe-Doxo）进行了研究。结果发现，diMe-Doxo 虽然结构有所改变，但仍然能够有效诱导突变 p63 解聚，恢复其转录活性，这为开发低毒有效的 AEC 综合征治疗药物提供了新的方向。
研究结论和讨论部分指出，本研究首次发现蒽环类药物可以通过诱导突变 p63 解聚，恢复其转录活性，为治疗 AEC 综合征皮肤糜烂提供了潜在的治疗策略。尽管蒽环类药物存在不良反应，但像 diMe-Doxo 这样的类似物显示出了低毒且有效的特性，这为后续研究指明了方向。未来，研究人员可以进一步筛选和优化蒽环类药物的化学变体，寻找既保留治疗活性又能降低毒性的药物，有望为 AEC 综合征患者带来真正有效的治疗方法，改善他们的生活质量，让他们摆脱疾病的困扰。这项研究就像一颗启明星，为 AEC 综合征的治疗研究照亮了前行的道路，激励着更多科研人员在这条道路上不断探索，为攻克罕见病贡献力量。
