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溶酶体贮积症（LSDs）中的粘多糖贮积症 IIIA 型（MPS-IIIA）患儿常出现严重自闭症样行为（ALBs），当前治疗手段效果不佳。研究人员测试了利培酮、哌甲酯（MPH）和依考哌咪（ecopipam）对 MPS-IIIA 小鼠的影响，发现 ecopipam 可改善 ALBs 且副作用小，为相关治疗提供新方向。
在神秘的人体微观世界里，有一种被称为溶酶体贮积症（LSDs）的罕见病，如同隐藏在细胞深处的 “定时炸弹”。其中，粘多糖贮积症 IIIA 型（MPS-IIIA）尤为特殊，它是由于 SGSH 基因突变，导致溶酶体硫酸酯酶硫酰胺酶缺乏，进而引发硫酸乙酰肝素（HS）异常积累，逐步破坏细胞的自噬 - 溶酶体功能，最终走向神经退行性变和痴呆 。
令人揪心的是，在痴呆症状出现之前，患病儿童往往会表现出严重的自闭症样行为（ALBs），像多动、刻板行为、社交障碍和睡眠紊乱等，这些行为极大地影响了他们的生活质量，也给家庭带来了沉重的负担。然而，由于此前缺乏对 MPS-IIIA 中 ALBs 发病机制的深入研究，临床医生只能借鉴用于非遗传性精神疾病的治疗方法，比如使用抗精神病药物，但这些药物在 MPS-IIIA 治疗中效果有限，还会带来严重的锥体外系副作用，使得 ALBs 的治疗成为一个亟待解决的医学难题。
为了攻克这一难题，来自意大利 Telethon 遗传学和医学研究所、意大利国家研究委员会生物化学和细胞生物学研究所的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们致力于寻找一种基于证据的药物治疗方法，以有效管理 MPS-IIIA 中的 ALBs 。
研究人员首先构建了 MPS-IIIA 小鼠模型，这些小鼠携带自发突变的硫酰胺酶基因，能够很好地模拟人类疾病的发展过程。通过对小鼠和细胞模型的研究，他们发现 ALBs 的出现源于胚胎期多巴胺（DA）祖细胞的扩增，这使得成年小鼠黑质 / 腹侧被盖区（SN/VTA）的多巴胺能细胞数量增加，进而导致纹状体中 DA 受体亚型表达失衡，D1 多巴胺受体（D1R）直接通路过度刺激，表现为其下游靶点相对分子质量 32,000 的多巴胺和 cAMP 调节磷蛋白（p-DARPP-32）磷酸化水平升高（即 D1R 高活性） 。
基于这一发现，研究人员提出假设：使用 D1R 拮抗剂而非 D2 受体（D2R）拮抗剂来重新平衡多巴胺能受体信号，可能是一种安全有效的治疗方法。为了验证这一假设，他们进行了一系列实验。
在实验中，研究人员分别测试了利培酮、哌甲酯（MPH）和依考哌咪（ecopipam）对 MPS-IIIA 小鼠的影响。利培酮是一种非典型抗精神病药物，具有 D2R 拮抗作用。实验结果显示，利培酮虽然对 ALBs 有一定的改善作用，比如恢复了社交指数，减少了刻板行为，但同时也增加了 MPS-IIIA 小鼠的药物诱导僵直反应（一种锥体外系副作用指标），且对 D1R 高活性没有改善作用 。
MPH 是一种 FDA 批准用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的药物，它通过抑制 DA 再摄取来增加 DA 的作用。研究人员对 MPS-IIIA 小鼠进行了慢性口服 MPH 治疗，结果发现，在 3 个月龄时，MPH 对 ALBs 没有明显的治疗效果，甚至在野生型（WT）小鼠中还诱导了多动和增加了刻板行为；在 8 个月龄时，虽然 MPH 改善了 MPS-IIIA 小鼠的神经肌肉功能，但对其认知障碍没有明显作用 。
而 ecopipam 是一种已在临床用于治疗其他神经精神疾病的 D1R 拮抗剂。急性注射实验表明，较低剂量（0.015mg/kg）的 ecopipam 就能显著改善 MPS-IIIA 小鼠的 ALBs，包括增加社交指数、减少多动和刻板行为，且不会诱导锥体外系副作用，还能有效降低 D1R 高活性；慢性治疗实验进一步证实，ecopipam 在改善 ALBs 的同时，不会损害 MPS-IIIA 小鼠的记忆和神经肌肉功能，长期治疗也不会加重痴呆样症状 。
这项研究成果发表在《Molecular Psychiatry》上，具有重要的意义。它为 MPS-IIIA 中 ALBs 的治疗提供了新的方向，证明了 D1R 拮抗剂在治疗相关行为症状方面的潜力。这不仅有助于改善 MPS-IIIA 患者的生活质量，也为其他神经退行性疾病伴发精神症状的治疗提供了参考。
在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：一是行为学测试，包括社交优势管测试、社交新奇偏好任务、旷场测试、6 - 物体识别任务（6-IOT）、悬丝测试和恐惧条件反射测试等，通过这些测试评估小鼠的行为变化；二是 Western blotting 技术，用于检测纹状体组织中相关蛋白的表达和磷酸化水平，如 DARPP-32、p-DARPP-32、LC3 和 LAMP-1 等 。
研究结果总结如下：
- 利培酮的作用：利培酮对 MPS-IIIA 小鼠的 ALBs 有一定改善作用，但会增加药物诱导的僵直反应，且对 D1R 高活性无改善。
- MPH 的作用：MPH 对 MPS-IIIA 小鼠的 ALBs 治疗效果不佳，但在 8 个月龄时对神经肌肉功能有一定改善，对认知障碍无明显作用，还对神经炎症有一定的改善作用。
- ecopipam 的作用：ecopipam 能有效改善 MPS-IIIA 小鼠的 ALBs，且不会诱导锥体外系副作用，长期治疗也不会加重痴呆样症状 。
研究结论和讨论部分强调，典型和非典型抗精神病药物并非治疗 MPS-IIIA 行为症状的有效策略，而 D1R 拮抗剂可能是一种有益且安全的治疗方法。这一发现为溶酶体贮积症和年龄相关神经退行性疾病伴发精神症状的治疗提供了新的思路和潜在的临床应用方向，有望在未来为相关患者带来新的希望 。
