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为探究 HPV 相关头颈部鳞状细胞癌（HPV? HNSCC）中 HPV 整合的奥秘，研究人员开展了 HPV 整合事件及体细胞突变的综合分析。结果发现 HPV 整合存在肿瘤内异质性等特征，这为理解 HPV? HNSCC 致癌机制提供了关键线索。
在医学研究的神秘世界里，HPV 相关头颈部癌一直是备受关注的对象。高危型人乳头瘤病毒（HPV）就像一个隐藏在暗处的 “小恶魔”，它的基因组能在宿主细胞内复制，其编码的 E6 和 E7 蛋白更是致癌的 “帮凶”。当 HPV 基因组整合到宿主基因组时，往往被认为是 HPV 相关癌症发生的重要驱动因素。然而，就像一团迷雾，许多关键问题还未被揭开。比如，HPV 整合在癌症发生过程中究竟处于什么阶段？它和基因组不稳定之间谁先谁后？APOBEC 诱导的突变和 PI3K 激活又在何时发生？这些问题一直困扰着科研人员，也阻碍了对 HPV 相关头颈部癌的深入了解和有效治疗。
为了驱散这团迷雾，来自日本大阪大学等多个机构的研究人员踏上了探索之旅。他们针对 HPV?头颈部鳞状细胞癌（HPV? HNSCC）展开了全面而深入的研究。通过艰苦的努力，他们取得了一系列令人瞩目的成果，这些成果发表在了《Nature Communications》上，为该领域的研究开辟了新的道路。
研究人员主要运用了全基因组测序（WGS）和 RNA 测序技术。他们收集了 14 例日本 HPV16?口咽鳞状细胞癌（OPSCC）患者的肿瘤及配对正常组织样本，同时结合 PanCancer Analysis of Whole Genomes（PCAWG）和俄亥俄队列中的数据进行综合分析。
1. HPV 状态和 HPV16 亚谱系分布
研究人员对日本患者的肿瘤样本进行分析，发现 A4 HPV16 亚谱系最为常见。这一发现不仅为了解 HPV 在日本人群中的分布特点提供了依据，也暗示了不同亚谱系可能在致癌过程中发挥着不同的作用。
2. HPV 整合的肿瘤内异质性
通过对 51 例肿瘤的全基因组测序，研究人员发现 HPV 整合存在肿瘤内异质性。近一半的整合断点是亚克隆性的，而且整合断点在 HPV 基因组上的分布并非随机。克隆性断点更多出现在 E 区域，而亚克隆性断点在 L1 区域更常见。在人类基因组中，多数断点位于基因间区域和重复区域，并且发现了 5 个人类基因组中的 HPV 整合热点区域。这表明 HPV 整合在肿瘤细胞中的发生是复杂多样的，不同的整合模式可能对肿瘤的发展产生不同的影响。
3. HPV 基因组的四种物理状态
根据 HPV 基因组拷贝数和整合断点的情况，研究人员将 HPV 基因组的物理状态分为四种：克隆性混合、仅整合、亚克隆性混合和仅游离。令人惊讶的是，至少 49% 的肿瘤在没有克隆性 HPV 整合的情况下也能发生癌变，这说明 HPV 整合并非致癌的必要条件。而且，不同物理状态的肿瘤在 HPV 拷贝数和基因完整性上存在差异，为进一步理解 HPV 致癌机制提供了新的视角。
4. HPV 整合与局灶性基因组不稳定
研究发现，HPV 整合断点与结构变异（SV）断点在人类基因组上倾向于聚集分布，且距离较近。SV 在整合区域的发生率更高，尤其是复制（DUP）与 HPV 整合关系密切。这表明 HPV 整合可能导致局灶性基因组不稳定，进而引发一系列的变化，促进肿瘤的发展。
5. 体细胞短变异和 HPV 物理状态
在对体细胞单核苷酸变异（SNV）和插入缺失（INDEL）的研究中，研究人员发现仅游离状态的肿瘤中，相关变异数量明显少于其他类型肿瘤，但在癌症相关基因中的变异数量却并非特别少。同时，肿瘤突变负担与 AID/APOBEC 突变特征相关，且多数患者虽有吸烟史，但几乎没有吸烟诱导的突变特征。这提示吸烟对 HPV? HNSCC 基因组突变的影响较小，而 APOBEC 在致癌过程中可能与 HPV 整合密切相关。
6. 拷贝数变异（CNA）和肿瘤抑制基因的单倍体不足
研究人员在多个染色体区域检测到显著的 CNA 变化，包括 chr3q 的增益和 chr11q 的缺失等。通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和免疫组化分析，发现 ATM 等基因存在单倍体不足的情况，这可能在 HPV? HNSCC 的致癌过程中发挥重要作用。这一发现为理解肿瘤抑制基因在 HPV 相关癌症中的作用提供了新的线索。
7. HPV? HNSCC 中的驱动基因
研究人员发现 PIK3CA 的致癌突变在 HPV? HNSCC 中频繁出现，且多发生在早期致癌阶段。此外，还鉴定出多个与 PI3K-Akt、NF-κB 和 JAK-STAT 信号通路相关的致癌突变基因。这些发现揭示了 HPV? HNSCC 致癌过程中关键的驱动基因和信号通路，为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。
在结论和讨论部分，这项研究意义重大。它首次详细揭示了 HPV 整合在 HPV? HNSCC 中的多种形式和肿瘤内异质性，强调了 HPV 致癌基因 E6/E7 在癌症进展中的重要性。研究还发现 HPV 整合与基因组不稳定、APOBEC 突变特征之间的关联，以及 ATM 单倍体不足对致癌的贡献，明确了 PI3K 激活等关键事件在早期致癌中的作用。这些成果为深入理解 HPV? HNSCC 的致癌机制提供了丰富的信息，为未来开发更精准有效的治疗方法奠定了坚实的基础。虽然研究存在一定的局限性，如短读长测序技术的限制，但也为后续研究指明了方向，期待未来通过长读长测序等技术进一步探索 HPV 整合的奥秘。
