Adding checkpoint inhibitors to first-line chemotherapy for NUT carcinoma patients：罕见癌症治疗新突破

本文中研究人员针对罕见且侵袭性强的 NUT 癌治疗难题，开展了免疫检查点抑制剂（ICIs）联合一线化疗的研究。结果显示，该联合治疗对患者有显著疗效，为 NUT 癌治疗提供新思路，意义重大。

　　在癌症的广阔领域中，有一群 “小众却棘手” 的敌人 —— 罕见癌症。它们虽然只占全球癌症病例的 25%，却在诊断、治疗和研究的战场上，给医生和科研人员带来了巨大的挑战。由于发病率低、症状不典型，这些罕见癌症常常被误诊，等到确诊时往往已经是晚期，患者的治疗效果和预后都很不理想。NUT 癌（NUT carcinoma）就是这样一种极为罕见且恶性程度极高的癌症，属于鳞状细胞癌的一种侵袭性亚型。目前，全球报道的病例仅有约 300 例，它通常起源于人体的中线结构，好发于青少年和年轻人 。更糟糕的是，NUT 癌没有标准的治疗方案，铂类化疗效果有限，患者的中位总生存期（OS）只有短短 6.5 个月，因此，寻找新的治疗方法迫在眉睫。

在这样的背景下，来自德国慕尼黑大学医院（LMU University Hospital）等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们对一位患有晚期转移性鼻咽癌的 NUT 癌患者进行了深入分析，旨在探索新的治疗途径，改善患者的预后。这项研究成果发表在《npj Precision Oncology》杂志上，为 NUT 癌的治疗带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过免疫组织化学（IHC）检测患者肿瘤组织中相关蛋白的表达，如 NUT、p40、p63、p16、CK7、chromogranin A 以及 PD-L¹肿瘤比例评分（TPS）。其次，运用靶向 RNA 测序技术，结合 Archer FusionPlex 来确定 NUTM₁融合伴侣；使用 TruSight Oncology NGS 检测对肿瘤进行广泛的基因和转录特征分析，评估肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）、微卫星不稳定性（Microsatellite Instability，MSI）以及是否存在同源重组缺陷（HRD）等。

下面来看具体的研究结果：

• 病例介绍：一位 41 岁女性因右侧面部感觉障碍、神经痛、头痛和恶心就诊。经检查发现，她患有鼻咽部巨大肿瘤，并伴有广泛转移。血液检查显示乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，由于无法手术，医生决定采用保守治疗，进行铂类化疗和放疗12。
• 临床过程：鉴于肿瘤的特征，研究人员怀疑是 NUT 癌，免疫组化结果证实了这一判断，并且发现患者的 PD-L¹ TPS 高达 100%。于是，研究人员在一线治疗方案中加入了帕博利珠单抗（pembrolizumab）。经过治疗，患者症状改善，LDH 水平下降，能够出院。然而，后续患者出现了 3 级血液学毒性和免疫检查点抑制剂相关毒性，不得不停止治疗，最终因肿瘤进展去世34。
• 肿瘤的分子分析：研究人员检测到患者存在 ZNF592-NUTM₁融合，但尚未明确其与预后的关系。此外，通过相关检测发现，患者的肿瘤在基因层面未检测到显著的体细胞突变、基因融合或扩增，也不存在同源重组缺陷56。
• 后续临床过程：在治疗 3 个月后，患者总体健康状况良好， interim 全身 F18-FDG PET-CT 扫描显示部分缓解（PR） 。但停止免疫检查点抑制剂治疗后，肿瘤迅速进展，患者最终死亡74。

综合上述研究结果，研究人员在讨论部分指出，NUT 癌极为罕见，目前缺乏有效的标准治疗方法。虽然靶向治疗为 NUT 癌的治疗带来了希望，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂、BET 抑制剂等，但这些治疗方法的疗效并不持久，需要探索联合治疗方案。而本研究中，免疫检查点抑制剂联合放化疗在一线治疗中展现出了显著的疗效，尽管停止免疫检查点抑制剂治疗后肿瘤迅速进展，但这也提示免疫检查点抑制剂对初始治疗反应起到了重要作用。不过，PD-L¹表达能否作为免疫检查点抑制剂疗效的预测指标，还需要进一步的研究和临床验证。

这项研究的意义重大，它为 NUT 癌的治疗提供了新的方向，让人们看到了免疫检查点抑制剂联合放化疗在治疗 NUT 癌方面的潜力。同时，也为后续进一步研究 NUT 癌的发病机制、优化治疗方案奠定了基础，有望在未来为更多 NUT 癌患者带来生存的希望。