揭秘 GART 守护 UCK2稳定机制：为肝癌靶向治疗开辟新径

为探究尿苷 - 胞苷激酶 2（UCK2）在营养应激下的调控机制，研究人员开展相关研究。发现葡萄糖限制时，AMPK 磷酸化 GART 促进其与 UCK2互作，维持 UCK2稳定和嘧啶补救合成，且相关磷酸化水平与肝癌患者预后有关，为肿瘤治疗提供新思路。

　　尿苷 - 胞苷激酶 2（UCK₂）是嘧啶补救途径中的关键酶，其过表达与人类癌症发展有关，然而它在营养应激下的调控机制尚待研究。研究发现，在葡萄糖限制条件下，AMPK 会使甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶（GART）的丝氨酸 440 位点磷酸化，这种修饰促进了 GART 与 UCK₂的相互作用。GART 通过与 UCK₂结合生成四氢叶酸（THF），进而抑制整合素连接激酶相关磷酸酶（ILKAP）的活性。ILKAP 会去除 AKT1 介导的 UCK₂丝氨酸 254 位点的磷酸化，而 UCK₂丝氨酸 254 位点去磷酸化易导致 Trim21 介导的 UCK₂多聚泛素化和降解。由此，GART 与 UCK₂的结合能力以及产生 THF 的催化活性，共同保护了 UCK₂的蛋白质稳定性和嘧啶补救合成，维持了葡萄糖限制条件下肿瘤细胞的生长。此外，UCK₂丝氨酸 254 位点的磷酸化水平与 GART 丝氨酸 440 位点的磷酸化水平呈正相关，且该磷酸化水平的升高与人类肝细胞癌（HCC）患者的不良预后相关。这些发现揭示了 GART 在营养应激下调控嘧啶补救合成的非经典作用，为靶向嘧啶补救依赖的肿瘤生长的替代治疗提供了潜在方案。