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本文聚焦鲍曼不动杆菌，探讨其耐药结节化细胞分裂（RND）外排泵转录调节因子。详细分析了 AdeAB (C)、AdeIJK 和 AdeFGH 等 RND 外排泵的调控机制，阐述其与耐药性、感染的关系，并提出干预策略及面临挑战，为对抗耐药菌提供新思路。
鲍曼不动杆菌耐药现状
抗菌素耐药性（AMR）已成为全球健康的重大威胁。据估计，2021 年约 114 万人直接死于无法治疗的多药耐药（MDR）细菌感染，预计 2025 - 2050 年，将有 3910 万人可能死于 AMR 细菌感染。鲍曼不动杆菌是一种臭名昭著的耐药病原体，在 2019 年，它是全球与死亡相关的第五大常见 AMR 病原体。世界卫生组织在 2018 年将其列为急需新抗生素的关键多药耐药病原体。目前，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）是重症监护病房医院感染的主要原因，且非鲍曼不动杆菌属的耐药性也在显著上升123。
鲍曼不动杆菌的特点与挑战
鲍曼不动杆菌在环境中广泛存在，通常为无害的革兰氏阴性球杆菌，但部分菌株可转变为机会致病菌，感染免疫功能低下个体的血液、伤口和肺部。全基因组测序研究显示，鲍曼不动杆菌的物种多样性和抗生素耐药基因比以往认为的更多。而且，临床和非临床分离株之间没有明显聚类，其耐药基因在环境和动物分离株中也有发现，这表明它是一个 “One Health” 问题。鲍曼不动杆菌具有内在耐药基因，基因组可塑性强，能够耐受极端条件，这些特性使其适应能力增强245。
鲍曼不动杆菌中的外排泵
外排泵是细胞膜转运蛋白，能将包括抗菌剂在内的底物排出细胞，是对抗抗菌化合物的主要防御机制。在鲍曼不动杆菌中，已鉴定出多种外排泵家族，其中耐药结节化细胞分裂（RND）泵与 AMR 感染临床相关性最高。RND 外排系统通常由内膜 RND 转运体、周质适配蛋白（PAP）和外膜因子（OMF）组成，形成跨细胞壁的连续通道，将底物直接排出细胞外。鲍曼不动杆菌中已鉴定出 9 种 RND 家族转运体，其中 AdeAB (C)、AdeIJK 和 AdeFGH 临床相关性最高678。
RND 外排泵的调控机制
- AdeAB (C) 的调控：AdeAB (C) 在 MDR 临床分离株中常过度表达。其激活由 AdeSR 双组份系统（TCS）调控，AdeS 是跨膜组氨酸激酶，AdeR 是细胞质反应调节因子。AdeS 检测环境信号后发生自磷酸化，将磷酸基团转移给 AdeR，AdeR 结合 DNA 激活 adeAB (C) 表达。研究发现，AdeAB (C) 激活增加多因 AdeS 自磷酸化位点或 AdeR 受体结构域的替换，也有因 AdeS 失活导致 AdeAB (C) 过表达的菌株报道。此外，BaeSR、DksA 和组蛋白样类核结构蛋白（H - NS）等也可能调节 AdeAB (C) 的表达。AdeSR 还对多种环境刺激和宿主相关条件有反应91011。
- AdeIJK 的调控：AdeN 是 AdeIJK 外排泵的主要调节因子，属于 TetR 家族调节器。AdeN 作为阻遏物，在未知效应物存在时，无法结合 DNA 靶标，使 adeIJK 转录进行。AdeN 和 AdeIJK 在核心基因组中高度保守，对鲍曼不动杆菌的生存至关重要。AdeIJK 表达受多种因素影响，如插入序列（IS）元件可破坏 adeN 或其靶位点，导致 AdeIJK 表达增加；H - NS、DksA 等也参与其调控1213。
- AdeFGH 的调控：AdeL 是 AdeFGH 的局部转录控制器，属于 LysR 型调节器。AdeFGH 通常在鲍曼不动杆菌中维持低水平表达，但在对替加环素和氟喹诺酮耐药的临床分离株中会过表达。AdeL 作为阻遏物，其 C 末端或预测的配体和 DNA 结合结构域的突变可导致 AdeFGH 表达增加。此外，SoxR 是影响 AdeFGH 表达的唯一全局调节因子，起负调控作用1415。
RND 外排泵调控与临床的关系
突变导致 RND 泵低水平上调虽不一定与临床显著耐药相关，但突变亚群可能对抗生素具有持续性或耐受性，并可能通过未知机制发展为临床相关耐药。调节因子突变影响外排基因表达，进而影响感染相关表型，如生物膜形成。因此，通过调节外排泵调节因子来控制鲍曼不动杆菌的毒力具有现实意义1617。
针对 RND 转录调节因子的抗菌策略
可以通过多种策略操纵 RND 外排泵的调节系统，如使用小分子或寡核苷酸破坏调节因子功能，根据靶向泵的不同，下调激活剂控制的 AdeAB (C)，或上调阻遏物控制的 AdeIJK 和 AdeFGH。还可以利用效应物或其类似物干扰调节因子正常功能，或使用针对调节元件的抑制剂。此外，操纵调节因子使 RND 外排泵过表达，结合阻止应激诱导的代谢途径转变，或利用 “ collateral sensitivity”，有望成为对抗 AMR 的策略1819。
面临的挑战
目前，针对外排泵调节元件作为潜在治疗干预措施面临诸多挑战。对这些复杂调控机制了解有限，难以实现对每个调节因子的最佳激活或抑制；调控网络复杂冗余，干扰一条途径可能无法有效抑制细菌，还可能导致其他细菌功能失调和患者毒性；组合疗法中，确保分子正确比例到达感染部位至关重要，且该方法高度依赖菌株；细菌还可能对调节蛋白抑制剂产生耐药性2021。
未来展望
未来需鉴定高度保守的 RND 外排泵转录调节因子，详细阐明其动态、结构和效应物，开发广谱抑制剂。目前对这些调节因子独立于外排泵表达的作用研究严重不足，利用计算和体内模型有助于全面了解其作用，这将为抗菌治疗开辟新途径22。
