靶向 ARAF-RAS 凝聚体：攻克癌症耐药难题的新希望

为探究 RAF 蛋白激酶中 ARAF 调节 RAS 激活的机制及相关癌症耐药问题，研究人员开展研究。发现 ARAF 的无序 N 端序列驱动自组装，形成 ARAF-RAS 凝聚体，促进 RAS 激活。该成果为克服癌症耐药提供新策略。

　　RAF 蛋白激酶（RAF protein kinases）是主要的 RAS 效应因子，通过磷酸化 MEK 发挥作用。尽管三种 RAF 亚型都有保守的 RAS 结合结构域且能与结合 GTP 的 RAS 结合，但只有 ARAF 能独特地增强 RAS 活性。在此，研究揭示了 ARAF 调节 RAS 激活的分子机制。ARAF 的无序 N 端序列驱动自组装，形成锚定在质膜上的 ARAF-RAS 凝聚体。这些结构在局部富集活性 RAS，阻碍 NF1 对 RAS 的负调控，从而促进受体酪氨酸激酶（RTK，receptor tyrosine kinase）触发的 RAS 激活。在 RAS 突变肿瘤中，ARAF N 端缺失使肿瘤细胞对泛 RAF 抑制敏感。在激素敏感性癌症中，ARAF 凝聚体增加导致内分泌治疗耐药，而敲低 ARAF 则可逆转 RTK 依赖的耐药性。研究结果表明，ARAF-RAS 蛋白凝聚体是维持 RAS 活性、促进致癌 RAS 信号传导的独特亚细胞结构。靶向 ARAF-RAS 凝聚体或许能为克服野生型和突变型 ARAF 介导的癌症耐药提供策略。