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为探究黑色素瘤中树突状细胞（DC）代谢特征及其与肿瘤免疫逃逸的关系，研究人员运用 SCENITH 方法开展研究。结果发现黑色素瘤患者 DC 代谢改变，肿瘤细胞可重塑 DC 代谢。该研究为改善免疫治疗效果提供新方向。
在癌症的复杂战局中，肿瘤细胞就像一群狡猾的 “侵略者”，不断施展各种手段躲避免疫系统的 “追捕”。树突状细胞（DC）作为免疫系统的 “情报官”，本应积极识别肿瘤细胞并发动免疫攻击，然而肿瘤却利用 DC 的可塑性，使其功能发生异常，从而成功逃脱免疫控制。目前，关于黑色素瘤中免疫细胞的代谢特征及其功能影响尚不清楚，这就像在黑暗中摸索，找不到精准打击肿瘤的方向。为了打破这一困境，来自法国的研究人员开启了一场探索之旅，他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为攻克黑色素瘤带来了新的曙光。
研究人员主要运用了基于流式细胞术的单细胞能量代谢分析方法（SCENITH） ，通过对黑色素瘤患者和健康供体的样本进行研究，试图揭开黑色素瘤免疫逃逸的神秘面纱。
研究结果
- 黑色素瘤患者 DC 代谢改变：与健康供体相比，黑色素瘤患者循环和肿瘤浸润的 DC 亚群代谢存在显著改变。在基础状态下，患者血液和肿瘤浸润的 cDC2s、cDC1s 和 pDCs 的整体代谢水平更高，且 cDC1s 和 pDCs 存在代谢转换，如肿瘤浸润的 cDC1s 和 pDCs 葡萄糖依赖性代谢降低，脂肪酸和 / 或氨基酸氧化（FAO/AAO）能力增强 。经 Toll 样受体（TLR）刺激后，患者的 DC 亚群整体代谢水平变化各异，且都出现了代谢转换，如糖酵解依赖性降低，FAO/AAO 能力增强。此外，研究还发现不同 DC 亚群的葡萄糖摄取能力也有所不同，肿瘤浸润的 cDC1s 葡萄糖摄取减少，而 pDCs、DC2s 和 DC3s 则增加。
- DC 代谢与激活状态及免疫检查点相关：DC 亚群的激活状态和免疫检查点（如 PD - L1、TIM - 3）的表达与代谢密切相关。例如，cDC2s 和 cDC1s 中 CD40 的表达在健康供体和黑色素瘤患者血液中均与较低的整体代谢水平、增强的线粒体依赖性和降低的糖酵解能力相关；而 pDCs 中 CD40 的表达在患者血液和肿瘤中的代谢关联有所不同。TIM - 3 的表达则与所有 DC 亚群的高整体代谢水平、降低的线粒体依赖性和增强的糖酵解能力相关。
- DC 代谢影响功能和患者临床结局：DC 亚群的代谢影响其功能，不同细胞因子和趋化因子的分泌与 DC 代谢参数存在相关性。在健康供体和黑色素瘤患者中，部分细胞因子的分泌对代谢的依赖性存在差异。同时，DC 亚群的代谢还影响患者的临床结局，如循环 pDCs 的高整体代谢和高线粒体依赖性与较好的预后相关，而肿瘤中 TLR 刺激的 cDC1s 和 pDCs 的高代谢水平则与不良预后相关。
- 黑色素瘤肿瘤细胞影响 DC 代谢：将健康供体的 DC 与黑色素瘤患者的肿瘤细胞共培养发现，肿瘤细胞可直接改变 DC 亚群的代谢。在未刺激条件下，肿瘤细胞使 pDCs 整体代谢轻微增加，cDC2s 线粒体依赖性降低、糖酵解能力增强；经 TLR 刺激后，pDCs 整体代谢显著增加，cDC2s 能量代谢水平下降。此外，肿瘤细胞诱导的 DC 代谢改变与患者的生存结局相关，且影响 DC 的功能，改变其细胞因子和趋化因子的分泌。
- 肿瘤细胞糖基化影响 DC 代谢：肿瘤细胞的糖基化修饰对 DC 代谢有重要影响。根据肿瘤细胞糖基化组成对 DC 功能的不同影响分为 “正”“负” 两组，与 “正” 组肿瘤共培养的 cDC1s 和 pDCs 整体代谢水平更高，且 cDC1s 代谢平衡发生改变。肿瘤条件培养基对 DC 代谢的影响与肿瘤细胞有所不同，且肿瘤细胞表面糖基化修饰的去除可显著改变 DC 代谢和功能，说明肿瘤相关聚糖可直接调节 DC 代谢。进一步研究发现，肿瘤来源的聚糖（如 Sialyl - Tn 抗原、Fucose 和 GlcNAc）能显著重塑 cDC2s 代谢，影响 cDC1s 整体代谢。
- 调节代谢通路可挽救 DC 功能：研究人员尝试通过调节 mTOR/AMPK 依赖的代谢通路和 MCT1 转运体来挽救被肿瘤来源聚糖影响的 DC 功能。使用多种代谢调节剂处理发现，抑制 MCT1 乳酸转运体（BAY - 8002）可完全逆转由 Sialyl - Tn 抗原和 Fucose 引起的 DC 功能紊乱，恢复其抗肿瘤功能，且不显著改变 DC 代谢。同时，代谢调节剂还能通过重塑 DC 代谢和功能，决定 DC 的功能取向。
- 乳酸对 DC 代谢和功能的影响：乳酸在肿瘤微环境中含量较高，研究发现它可直接调节 DC 代谢和功能。乳酸处理 DC 后，降低了 cDC2s、cDC1s 和 pDCs 的整体代谢水平，改变了其代谢途径，增加了线粒体依赖性，降低了糖酵解能力。此外，乳酸还抑制了免疫和炎症介质的分泌，促进了调节因子的分泌，从而抑制了 DC 功能。
- 阻断 MCT1 对 T 细胞的影响：研究还发现，阻断 MCT1 转运体可影响 cDC 驱动的初始 T 细胞的功能和代谢取向。与经 Sialyl - Tn 抗原或 Fucose 处理的 cDC 共培养的初始 T 细胞，在阻断 MCT1 后，其激活状态、免疫检查点表达、转录因子表达和代谢水平均发生改变，细胞因子分泌也受到影响，这表明乳酸代谢与 DC 介导的 T 细胞免疫密切相关。
研究结论与讨论
该研究揭示了黑色素瘤中循环和肿瘤浸润 DC 亚群的代谢紊乱，这些紊乱与 DC 的表型改变、功能障碍以及患者的临床结局相关。肿瘤来源的聚糖，尤其是 Sialyl - Tn 抗原和 Fucose，在 DC 代谢和功能改变中起关键作用。通过调节 mTOR/AMPK 通路或阻断 MCT1 乳酸转运体，可以挽救 DC 的代谢和功能，恢复抗肿瘤免疫反应。这一研究为理解肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角，为开发基于调节 DC 代谢的肿瘤治疗策略奠定了基础，有望提高黑色素瘤免疫治疗的成功率，为众多癌症患者带来新的希望。
