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本文综述了临床光声（OptA）成像的发展。介绍其技术进展、独特对比机制，分析在多种疾病（如癌症、炎症等）中的应用，探讨面临的挑战与机遇。OptA 成像前景广阔，但临床推广仍需解决诸多问题，值得深入研究。
光声成像技术概述
光声（OptA）成像，又称光声成像，是光学成像领域的重大突破。光学方法自医学起源就用于检查患者，后来发展出内镜和光谱技术，但光子散射限制了其在深度大于 1 毫米组织中的精确测量和高保真成像。OptA 成像利用瞬态能量光（通常是光脉冲）激发组织内的超声波，基于超声衍射解析光学对比度，将光学方法转变为高分辨率成像模态。
组织吸收瞬态光后，含发色团区域会产生微小温度变化，导致局部体积膨胀和收缩，即热弹性效应，由此产生的超声波在组织表面被无创检测，通过数学反演重建出产生该信号的光学对比度图像 。OptA 成像的独特之处在于，根据所用光的波长，能基于组织发色团的光谱吸收特性高分辨率分辨不同组织成分，如含氧和脱氧血红蛋白、血管、血氧饱和度、氧需求、黑色素、脂质等，且无需使用造影剂。
OptA 成像技术早在 20 世纪 70 年代末就已出现，但直到 2001 年才首次获得人体体内图像，最初主要用于基于血红蛋白对比度解析乳腺癌中的血管。20 世纪 90 年代和 21 世纪初，由于漫射光子成像所需的照明和检测方法简单，在生物医学应用中发展迅速，尽管其成像性能因光子散射而大打折扣。直到 2010 年代中期，OptA 技术逐渐成熟，临床应用才开始持续增长。
光声成像在人体研究中的进展
通过检索 PubMed 和 Web of Science 数据库，共确定了 370 篇关于人体 OptA 成像的研究。这些研究数量呈持续增长趋势，尤其是 2014 - 2015 年后，涉及的参与者数量也不断增加。研究的主要疾病适应症包括乳腺癌、关节炎、妇科癌症、动脉粥样硬化和黑色素瘤等，其中肿瘤学应用最为广泛，其次是风湿病学和皮肤病学。
在技术发展方面，2010 年代初的关键技术进步推动了 OptA 成像的发展。快速调谐光学参量振荡（OPO）激光器的开发，每个脉冲能量超过 50mJ，调谐速度高达 100Hz，可实现单脉冲横截面组织成像 。这种激光器体积小、封闭性好，适合临床使用，促使手持式系统得以推出，避免了运动伪影。同时，弯曲超声阵列技术的应用，最多包含 512 个超声元件和相应的模数转换器，提高了成像质量。此外，先进的计算模型也在 2010 年代初被引入，比之前的反投影算法性能更优，能够更好地处理光声信号的宽带特性，使成像范围从血管扩展到背景结构、界面和器官。这些技术进步最终促使 2010 年代中期商业手持式 OptA 系统的出现，大多实现了光声和超声的混合成像。
同期，OptA 介观成像技术也得到发展，其使用中心频率和带宽在数十 MHz 甚至超过 100MHz 的探测器，虽然穿透深度只有几毫米，但分辨率可达几十微米甚至更高，能够获得高质量的人体皮肤图像，在皮肤病学、内分泌学和心血管医学等领域都有应用，还可用于检测系统性疾病在皮肤上的表现。内镜下的 OptA 介观成像也在探索中，有望用于胃肠道扫描。
对比 OptA 宏观成像和介观成像，目前宏观成像在人体研究中的应用更为广泛。宏观成像多在 < 10MHz 频率下进行，其中约 54% 的研究使用多光谱光声断层扫描（MSOT）平台；介观成像则主要在数十 MHz 或更高频率下开展，多基于光栅扫描光声介观成像（RSOM）平台。
独特的对比机制
临床对 OptA 成像的关注源于其独特的对比机制。OptA 成像的对比度具有六维特性，可在时间、光谱和空间维度上记录三维图像，第六维则与激发和记录的光声（超声）信号频率相关，决定了可分辨物体的尺度，也区分了宏观成像和介观成像。
在无标记光声成像中，可见光和近红外单波长成像可分辨血红蛋白（Hb）和黑色素等强内源性组织吸收体。在 > 900nm 光谱范围内，还能分辨脂质和水的对比度 。由于黑色素主要存在于表皮，<900nm 光谱范围内组织深层的对比度主要来自 Hb。Hb 集中在血管中，因此 OptA 成像最常显示的特征是血管。与无标记超声相比，OptA 成像能分辨更小的血管，提供更高的清晰度 。在等吸收点（即含氧和脱氧 Hb 吸收相同的波长）进行单波长成像，可揭示与每个体素中总血（Hb）体积相关的对比度。
多波长成像可用于解析不同分子的光谱贡献，如分辨含氧和脱氧血红蛋白，计算组织血氧饱和度图，还能更好地分离黑色素、水和脂质的信号，减少光谱串扰。OptA 成像是唯一能高分辨率可视化组织中氧合和脱氧 Hb 分布并解析血氧饱和度的模态，但受光谱着色问题影响，即不同波长的光在组织中传播时衰减率不同，这仍是研究的热点问题。
随着技术进步，OptA 成像已实现视频速率成像，可捕捉快速动态现象，如血流动力学或脂质的时间响应。光声信号的带宽决定了可分辨物体的范围，驱动了宏观成像和介观成像的实现。血管结构产生的强对比度和高保真图像可用于观察血管密度、提取血管形态特征，作为血管生成和炎症的指标，还可用于非侵入性测量循环中的脂质、评估内皮功能和有氧代谢等，这些都是 OptA 成像独特的优势。
光声成像特征的临床相关性
血红蛋白对比度
在癌症方面，乳腺癌是 OptA 成像的主要应用领域。多项研究使用手持式扫描仪，如多中心 Seno PIONEER 研究（N = 1972 名患者），利用 Imagio? 混合超声 - OptA 手持式系统，能将超过 40% 的疑似病变正确分类为 BIRADS 3、4 或 5 类，有望减少不必要的活检 。还有研究使用 iThera Medical GmbH 的手持式混合超声和 MSOT，在区分良性和恶性乳腺病变方面取得了较高的灵敏度和特异性 。此外，OptA 成像在甲状腺癌、皮肤癌和直肠癌等方面也有应用，但诊断性能还需进一步验证。
在炎症方面，OptA 成像可利用总血红蛋白体积（THbV）作为炎症标记，区分克罗恩病的严重程度，还能在银屑病和湿疹中通过测量血管扩张和计算 THbV 评估炎症负担，监测治疗效果。
对于糖尿病，高频率光声成像可分辨皮肤微血管形态特征，有助于判断糖尿病阶段，为疾病进展的纵向监测提供手段。
在心血管疾病中，OptA 成像可可视化颈动脉，检测颈动脉斑块内出血，还能用于外周动脉疾病（PAD）的诊断和治疗监测，评估内皮功能。
在皮肤病学中，OptA 介观成像可量化过敏和刺激反应，评估特应性皮炎和银屑病的严重程度。此外，还可用于识别系统性硬化症患者的血管形态特征，但与传统光学成像相比优势不明显。
氧合和脱氧血红蛋白
多波长 OptA 成像可揭示组织氧合情况。在癌症中，多项研究表明，测量血氧饱和度（SO2）可增强乳腺癌的检测，低氧饱和度与卵巢癌的恶性程度相关，还可用于甲状腺结节的风险分层和淋巴结病变的鉴别诊断 。
在心血管疾病方面，双波长或多波长激发可用于心血管功能研究，如评估 PAD 患者的小腿肌肉氧合情况，监测治疗反应和疾病分期，还能检测皮肤微血管内皮功能障碍。
在关节炎中，OptA 成像可检测类风湿关节炎和银屑病关节炎患者的关节缺氧情况，与疾病活动度相关，有助于疾病的诊断和病情评估。
在肌肉疾病中，OptA 成像可用于杜氏肌营养不良（DMD）和脊髓性肌萎缩（SMA）等疾病的研究，通过观察血红蛋白信号变化反映肌肉组织的病理变化。
此外，OptA 成像还可用于改善组织瓣的术前评估、监测伤口愈合和研究雷诺现象等。
黑色素
黑色素作为强吸光物质，可用于检测黑色素瘤转移，但在体内检测淋巴结中单个转移细胞存在困难，更适用于快速扫描切除的淋巴结。在非黑色素瘤皮肤癌中，光谱解混可分辨黑色素和氧合血红蛋白信号，但球形探测器的使用可能影响检测深度和准确性。OptA 介观成像可高精度确定黑色素瘤深度和潜在血管生成情况。
脂质和水
OptA 成像可用于脂质检测，如在一项试点研究中，通过宏观 OptA 成像对参与者进食高脂餐后动脉、静脉和肌肉中的脂质进行无创纵向测量 。在颈动脉粥样硬化研究中，脂质与 Hb 的比值可区分患者和健康志愿者，还可用于识别脂肪组织和研究滑膜肥大。水在 OptA 测量中通常在波长大于 960nm 时可被分辨，主要用于研究肌肉退化和纤维化中的水肿以及棕色脂肪激活后的变化。
血红蛋白和 SO2变化率作为灌注和代谢指标
OptA 方法可实现视频帧率下的 Hb、血管、氧合和 SO2对比度成像，适用于感知血流动力学、代谢与血流的耦合、氧需求等动态现象。快速系统可实现多波长同时成像，用于检测 SO2变化率和棕色脂肪组织（BAT）的激活 。通过计算 THbV 的变化可评估灌注，OptA 成像还能独立可视化氧合与脱氧 Hb 的灌注以及组织氧合情况，用于研究运动时肌肉的灌注和氧合、血管闭塞后的反应以及心血管疾病的动态变化。
外源性试剂
虽然大多数人体 OptA 研究基于内源性对比，但也有研究使用外源性试剂增强对比。如使用 FDA 批准的荧光染料吲哚菁绿（ICG），通过 OptA 宏观成像分辨淋巴结和淋巴管深度，还可用于确定肠道传输时间 。还有研究使用靶向荧光试剂，但由于荧光标签优化用于荧光发射而非 OptA 信号生成，且检测浓度较低，目前尚未得出明确结论，开发针对 OptA 成像优化的高吸收截面造影剂可能会改善对比效果。
挑战与机遇
宏观成像
OptA 宏观成像面临诸多挑战。首先是穿透深度的限制，在大多数组织中，其最大穿透深度不超过约 3cm，无法与超声成像相比，这限制了其在深部疾病检测中的应用 。其次，设备成本高昂，光源价格可达六位数美元，虽然低于磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET），但仍给基层医疗设施的推广带来经济负担 。在安全方面，激光光源需考虑眼睛安全问题，商业系统配备防护装置，特殊情况下可能还需佩戴护目镜。
光谱性能也是一个关键问题，光谱着色现象导致不同波长的光在组织中传播时衰减不同，影响发色团的表观光谱，由于组织光学属性难以计算，该问题尚未得到完美解决，但三维非线性光谱解混研究已取得进展。皮肤颜色中的黑色素会衰减信号，但对光谱着色影响较小，可通过延长采集时间或采用波束形成方法减轻其影响。在临床应用方面，已有多种成熟的放射学模态，如在乳腺癌成像中，X 射线乳腺摄影、MRI 和超声成像检测灵敏度和特异性较高，OptA 成像需展现出独特优势才能推广，如监测治疗反应、记录 Hb 信号反映血管功能、氧输送和肿瘤相关炎症等 。
尽管面临挑战，OptA 宏观成像仍有潜在机遇。其在肌肉成像、PAD 诊断和糖尿病早期诊断等方面已取得进展，还可用于研究组织的氧化能力和脂质代谢，在营养科学和个性化健康监测领域也有应用前景。
介观成像
OptA 介观成像虽然也面临黑色素浓度影响信号噪声比的问题，但因其成像深度较浅，可通过调整平均时间或能量更有效地补偿 。与宏观成像相比，介观成像成本更低，且受光谱着色影响较小。介观成像在皮肤病学和系统性疾病的浅表检测方面具有独特优势，可提供高分辨率的皮肤层和上皮下结构图像，用于详细的形态学、功能和分子成像 。此外，介观成像还可检测皮肤与系统性疾病（如糖尿病和心血管疾病）之间的关联，新型光声内镜的发展为介入手术提供了新的应用方向。
总结与展望
自 1999 年 OptA 成像在动物体内首次展示，2001 年在人体中应用以来，技术取得了显著进步 。2010 年代中期，手持式 OptA 系统的商业化推动了其在临床研究中的广泛应用，研究数量迅速增长，应用领域不断拓展。
尽管 OptA 成像在肿瘤成像方面应用广泛，但在心血管代谢综合征相关领域可能更具临床应用潜力。其可可视化血流动力学、组织氧合和脂质动态变化，且具有便携、无创的特点，适合在基层医疗设施中使用，能够研究更广泛的人群，弥补 MRI 和 PET 等昂贵、低通量且有辐射的成像技术的不足 。
OptA 介观成像在评估皮肤病和系统性疾病方面有突出表现，可精确测量原发性黑色素瘤深度，减少不必要的活检，定量评估炎症性皮肤病，监测系统性疾病的早期发展。在介入手术中，光声内镜可与其他内镜方法结合，提供更全面的器官视图，应用前景广阔。
然而，OptA 成像的临床推广仍处于早期阶段，要实现有效的临床转化，还需获得商业系统的监管批准，建立质量控制体系确保结果的可重复性，开发更精确的处理算法。同时，还需考虑不同用户群体对系统设计和性能的不同需求。
