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铁死亡是脊髓损伤（SCI）后发生的细胞死亡程序之一，机制不明。研究人员开展相关研究，发现 E3 SUMO 连接酶 TRIM28 通过促进 ACSL4 表达推动神经元铁死亡。芦丁水合物干预可改善小鼠后肢运动功能，为 SCI 治疗提供策略。
铁死亡（Ferroptosis）是脊髓损伤（SCI）后出现的细胞死亡方式之一，由铁依赖的磷脂过氧化驱动。本研究发现，SCI 患者体内脂质过氧化增强，受铁死亡影响的神经元中促铁死亡蛋白 ACSL4 高表达。E3 SUMO 连接酶 TRIM28 通过增强 ACSL4 表达，推动神经元铁死亡。敲除 Trim28 基因能显著减轻神经元铁死亡，改善小鼠 SCI 后的后肢运动功能；而 Trim28 过表达的小鼠，SCI 后神经功能较差，但铁死亡抑制剂 Liproxstatin-1 可缓解这一情况。
从机制上讲，TRIM28 会与 ACSL4 结合，促进其赖氨酸（K）532 位点的 SUMO3 修饰，抑制 K63 连接的 ACSL4 泛素化，进而抑制 OPTN 依赖的自噬降解。此外，SENP3 作为去 SUMO 化酶，可逆转上述过程，还能与 TRIM28 竞争；过多的氧化应激会使 SENP3 转录上调。
这些研究揭示了 TRIM28 介导的 SUMO 化修饰调控神经元 ACSL4 水平和铁死亡的机制，明确了 ACSL4 的 SUMO 化、泛素化和自噬降解之间的关联。同时发现了一个正反馈循环：氧化应激使 Trim28 转录上调，反过来 TRIM28 又促进铁死亡和氧化应激。值得一提的是，通过筛选 FDA 批准的药物库发现，用芦丁水合物对 TRIM28/ACSL4 轴进行药物干预，能抑制小鼠 SCI 后的神经元铁死亡，改善后肢运动功能，这为 SCI 的治疗提供了有前景的策略。
