p53 SUMO化修饰通过SET/PP2A通路加速阿尔茨海默病衰老进程及tau病理的机制研究

来自国内的研究人员针对衰老与阿尔茨海默病(AD)的机制关联展开研究，发现AD患者脑内p53蛋白的小泛素相关修饰(SUMO)化显著增强。该修饰通过解离SET/p53复合体释放SET至胞质，抑制PP2A活性导致tau蛋白过度磷酸化，同时促进p53 Ser15磷酸化介导神经元衰老。实验证实SUMO化抑制剂银杏酸可逆转衰老表型，为AD治疗提供新靶点。

　　

衰老作为阿尔茨海默病(AD)的核心风险因素，其分子机制与疾病进程的关联亟待阐明。最新研究发现，AD患者脑组织中p53蛋白的小泛素相关修饰(SUMOylation)水平异常升高。这种发生在p53第386位赖氨酸(K₃₈₆)的修饰会拆解SET/p53蛋白复合体，促使SET蛋白转位至细胞质。游离的SET与蛋白磷酸酶2A(PP2A)相互作用并抑制其活性，最终导致神经元内tau蛋白的异常过度磷酸化——这是AD特征性病理改变的关键环节。

更引人注目的是，p53的SUMO化修饰还通过促进其第15位丝氨酸(Ser¹⁵)的磷酸化，直接驱动神经元衰老进程。动物实验证实，这种修饰会引发突触损伤和认知功能障碍等典型AD表现。研究团队采用原代神经元模型，发现天然化合物银杏酸(ginkgolic acid)作为SUMO化抑制剂，能有效逆转由p53 SUMO化诱导的多种衰老相关表型。

这项研究首次揭示p53的SUMO化修饰构成连接衰老与AD发病的分子桥梁，不仅阐明了SET/PP2A信号轴在tau病理中的核心作用，更为开发靶向SUMO化通路的神经退行性疾病治疗策略提供了理论依据。