AAV9/SUMF1基因疗法临床前研究突破：为多硫酸酯酶缺乏症提供治疗新策略

本研究针对多硫酸酯酶缺乏症(MSD)这一罕见遗传性溶酶体贮积症，开发了具有临床转化潜力的scAAV9/SUMF1基因治疗载体。研究人员通过颅内和鞘内给药方式，在Sumf1-/-小鼠模型中证实该疗法可显著延长生存期、改善心脏和视觉功能，并恢复多种硫酸酯酶活性。该研究为MSD患者提供了首个具有临床前景的基因治疗方案，相关成果发表于《Communications Medicine》。

　　

多硫酸酯酶缺乏症(MSD)是一种罕见的致命性儿科神经系统疾病，由于SUMF1基因突变导致17种硫酸酯酶功能丧失，引发全身性代谢紊乱。目前该疾病尚无有效治疗方法，患者平均生存期仅13年。面对这一严峻的医疗需求，来自The Jackson Laboratory等机构的研究团队开展了开创性的基因治疗研究，其成果发表在《Communications Medicine》上。

研究人员设计了一种具有临床转化潜力的自互补AAV9载体(scAAV9/SUMF1)，通过优化的人源SUMF1基因(hSUMF1opt)表达系统，在严重表型的Sumf1^-/-小鼠模型中验证了治疗效果。研究采用新生鼠脑室内注射(ICV)和幼鼠鞘内注射(IT)两种给药途径，结合行为学、组织病理学和分子生物学等多维度评估方法。

关键技术包括：1) 构建携带CBh启动子的scAAV9/SUMF1载体；2) 在Sumf1^-/-小鼠模型中进行ICV和IT给药；3) 通过qPCR和RNAscope分析载体分布和表达；4) 检测多种硫酸酯酶(ARSA、IDS等)活性；5) 开展GLP毒理学研究评估安全性。

ICV delivery of scAAV9/SUMF1 rescues neonatal lethality in Sumf1^-/- mice

新生鼠ICV注射治疗将B6-Sumf1^-/-小鼠中位生存期从1天延长至50天，最大生存期达450天。在混合遗传背景的Sumf1^-/-小鼠中，50%的受治小鼠存活超过300天。

IT delivery of scAAV9/SUMF1 extends life span of Sumf1^-/- mice in a dose-dependent manner

P7小鼠鞘内注射显示剂量依赖性疗效，高剂量(7×10¹¹ vg)和联合IT/IV给药(1.2×10¹² vg)使60%小鼠存活超过1年。

scAAV9/SUMF1 rescues cardiac and vision deficits in Sumf1^-/- mice

治疗显著改善了心脏功能，将异常心率恢复至正常水平。视觉功能测试显示，高剂量治疗可维持视力至12月龄。

Vector biodistribution and expression following IT and combined IT/IV gene therapy

载体分布分析显示，IT给药后脊髓和脑部转导效率最高，心脏转导细胞比例达60%。

scAAV9/SUMF1 gene therapy ameliorates brain pathology in Sumf1^-/- mice

治疗显著降低了脑部神经炎症标志物GFAP和溶酶体标志物LAMP1的表达水平。

研究结论表明，scAAV9/SUMF1基因治疗能有效跨越血脑屏障，通过单一CSF给药即可实现多系统治疗效果。GLP毒理学研究证实该疗法安全性良好，为后续临床试验奠定了基础。这项研究不仅为MSD患者带来了治疗希望，也为其他溶酶体贮积症的基因治疗提供了重要参考。