镍催化电化学还原交叉偶联高效构建手性1,1-二芳基化合物的不对称合成新策略

研究人员针对传统方法难以实现的芳基氯/溴化物与苄基氯的不对称偶联难题，开发了镍催化电化学还原交叉偶联(eRCCs)新策略。该研究通过协同电化学与镍催化，成功构建C(sp2)-C(sp3)键，获得高对映选择性(最高90% ee)的1,1-二芳基化合物，并兼容硅取代底物，为药物分子合成提供了绿色高效的途径。

　　

在药物化学领域，手性1,1-二芳基结构广泛存在于托特罗定、舍曲林等药物分子中，但其高效不对称合成始终面临挑战。传统方法依赖高活性芳基碘化物或需牺牲阳极，存在底物局限性和环境负担。如何实现惰性芳基氯/溴化物的对映选择性偶联，同时避免使用金属还原剂，成为亟待解决的科学难题。

中国科学院的研究团队创新性地将电化学与镍催化结合，开发出无需牺牲阳极的镍催化不对称电化学还原交叉偶联(eRCCs)体系。该工作通过循环伏安法(CV)证实了Ni^I物种通过氧化加成激活芳基卤化物，并通过单电子转移(SET)活化苄基氯的关键机制，成功实现了传统方法难以企及的芳基氯/溴化物与苄基氯的高效偶联，相关成果发表于《Nature Communications》。

研究采用三大关键技术：1) 电化学还原系统（恒电流2mA，镍泡沫阴极）；2) 手性双咪唑啉(BiIM)配体调控立体选择性；3) 循环伏安法追踪Ni^I/Ni⁰氧化还原过程。通过优化发现DMAc/THF(1:45)混合溶剂能显著提升对映选择性(90% ee)，而4?分子筛可有效控制水分干扰。

【优化研究】
系统筛选显示L1型BiIM配体在电化学条件下表现最优，其富电子特性较双恶唑啉(Biox)配体更能促进催化活性。控制实验证实镍催化剂、配体和电流缺一不可，且RVC电极可替代铂阳极保持中等收率。

【底物拓展】
该体系对含酯基(3a,3b)、磺酰基(3c)、氰基(3d)等吸电子基的芳基氯表现出优异兼容性(收率63-89%，ee 82-92%)。值得注意的是，硅取代苄基氯(3ak,3al)首次实现高效转化，突破了传统Mn还原体系的限制。通过克级制备验证了工业化潜力(3a收率83%，ee 90%)。

【机理研究】
CV分析揭示-1.68V vs Fc⁺/Fc⁰的还原峰对应Ni^II→Ni^I转化，而-2.19V峰与Ni^I→Ni⁰过程相关。环丙基开环实验(产物4a,48%收率)证实了苄基自由基中间体的存在。三乙胺在阳极氧化(+0.63V)维持电荷平衡，避免牺牲电极消耗。

【结论与意义】
该研究建立了电化学驱动镍催化不对称合成的普适性策略：1) 首创BiIM配体调控的电化学还原偶联体系，突破芳基氯/溴化物活化瓶颈；2) 阐明Ni^I/Ni⁰循环与SET协同机制；3) 实现抗天花药物(3ao)和舍曲林中间体(3ap)等生物活性分子的高效合成。相比传统Mn还原法，该电催化路径反应速率提升3倍，为绿色制药提供了新范式。

未来研究可进一步拓展至非活化烷基卤化物偶联，并探索连续流反应器应用。这项工作不仅丰富了过渡金属催化理论，更为手性药物合成提供了原子经济性解决方案，彰显了电化学在可持续合成中的独特优势。