基于症状的抑郁症亚型：脑动态特异性及其与基因表达谱的关联

　　

基于症状的抑郁症亚型：大脑动态特异性及其与基因表达谱的关联研究解读

深圳大学医学院生物医学工程学院广东省生物医学测量与超声成像重点实验室、国家医学超声区域关键技术工程实验室的研究人员 Qunjun Liang 等人在Translational Psychiatry期刊上发表了题为 “Symptom-based depression subtypes: brain dynamic specificity and its association with gene expression profiles” 的论文。该研究通过对抑郁症患者进行基于症状组合的聚类分析，结合功能磁共振成像（fMRI）和基因表达分析，揭示了不同抑郁症亚型的神经动力学特征和基因表达差异，为抑郁症的异质性诊断和精准医学提供了重要依据。

研究背景

抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）是一种严重的公共卫生问题，给社会带来沉重的经济负担，且年轻抑郁症患者自杀风险不断上升。临床上，MDD 具有高度异质性，这给深入理解其神经机制带来挑战，甚至在荟萃分析中也难以达成共识。研究大脑动力学，即大脑活动的时间模式，对于阐明 MDD 的病理生理学至关重要。已有研究利用 fMRI 发现 MDD 患者动态功能连接存在改变，并与症状严重程度相关，但 MDD 的异质性阻碍了从动态 fMRI 研究中得出一致结论。不过，动态特征在区分精神疾病状况和提高机器学习模型对注意力缺陷多动障碍生物型的分类性能方面表现出一定潜力，这表明其在识别精神疾病亚组间不同神经模式上具有敏感性，凸显了在 MDD 亚型分类中考虑大脑动力学的重要性。

以往研究虽已识别出一些 MDD 的临床相关亚型，如焦虑性抑郁，但对这些基于症状的亚型的生物学基础关注不足，限制了其在临床实践中的广泛应用。本研究旨在揭示与基于症状的抑郁症亚组相关的神经动态特征，为解决 MDD 的异质性问题提供新的视角。

研究材料与方法

参与者

研究人员从深圳康宁医院抑郁症科招募了 184 名患者，纳入标准包括年龄 18 岁及以上、符合《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）中 MDD 的诊断标准、无共病精神障碍、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）总分至少 17 分且无 MRI 扫描禁忌证。同时，从当地社区招募了 100 名健康对照者（Healthy Controls，HCs）。在数据采集过程中，由于部分参与者在 fMRI 扫描时头部运动过度（通过帧位移（FD）评估，平均 FD 值超过 0.25 或尖峰体积出现次数超过时间序列的 25% 即判定为运动过度），最终 135 名患者和 91 名 HCs 的数据被纳入正式分析。

确定亚型的方法

研究运用潜在剖面分析（Latent Profile Analysis，LPA），基于 HAMD 的项目得分来定义患者亚型。LPA 通过一组变量在总体中识别潜在亚群，假设人们可根据个人特征的不同配置文件被分类到 K 个潜在剖面中。研究对 2 - 6 个类别进行探索，运用层次分析法（Analytic Hierarchy Process，AHP），结合赤池信息准则（Akaike’s Information Criterion，AIC）、贝叶斯信息准则（Bayesian Information Criterion，BIC）、近似证据权重（Approximate Weight of Evidence，AWE）、分类似然准则（Classification Likelihood Criterion，CLC）和库尔贝克信息准则（Kullback Information Criterion，KIC）这五个模型拟合度指标来确定最佳类别数量。最终确定的最佳模型经临床团队审核，以确认其临床适用性，LPA 分析借助 R 包 tidyLPA 完成。

MRI 数据采集

MRI 数据在深圳康宁医院使用 3.0 特斯拉扫描仪（Discovery MR750 System；General Electric，Milwaukee，WI，美国）和八通道头部线圈采集。参与者需保持静止、清醒，闭眼且不思考任何事情。fMRI 数据通过回波平面成像（Echo-Planar Imaging，EPI）序列获取，具体参数为：重复时间（TR） = 2000 ms，回波时间（TE） = 30 ms，翻转角 = 90°，层厚 / 层间距 = 3.5 / 0.7 mm，采集矩阵 = 64×64，视野（FOV） = 224 mm2，33 个轴向切片，240 个时间点（8 分钟）。此外，还使用快速场回波（Fast-Field Echo，FFE）三维 T1 加权（3D-T1WI）序列获取高分辨率结构 MRI 扫描数据。

功能数据预处理

在图像预处理前，研究人员使用 MRIQC ver. 22.0.6 对图像进行质量控制（Quality Control，QC），随后运用 fMRIPrep ver. 22.1.1 进行功能图像预处理。具体步骤包括去除前 10 个体积数据、进行切片时间校正、使用六个参数进行头部运动校正、将功能图像与 T1w 图像对齐以及空间标准化到蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）标准空间。预处理后，从 Schaefer-400 图谱提取皮质信号时间序列，从哈佛 - 牛津皮质下结构图谱（14 个区域）提取皮质下信号，并回归去除头部运动参数、白质和脑脊液信号。其中，头部运动参数采用 24 参数模型。之后，进行线性去趋势、0.01 - 0.1 Hz 带通滤波和 6 mm 半高宽全宽平滑处理，且不进行全局信号回归以确保动态指标计算的准确性。干扰回归和血氧水平依赖（Blood-Oxygen-Level Dependent，BOLD）信号提取借助 Python 包 Nilearn 完成。

时间延迟估计

BOLD 信号在大脑中的传播遵循时间规律序列，时间延迟（Time Delay，TD）用于测量大脑区域在该传播序列中的相对滞后结构。研究基于两个时间序列的互协方差函数（Cross-Covariance Function，CCF）计算 TD，通过对 CCF 峰值进行三点抛物线插值估计 TD 值。对每个脑区对进行计算，得到 414×414 的 TD 矩阵，再通过对 TD 矩阵按列平均生成时间延迟投影图，最后提取躯体运动网络（Somatomotor Network，SMN）的 TD 值。TD 估计使用内部脚本，并对 Raut、Mitra、Snyder 和 Raichle 提供的脚本进行了调整。

脑 - 症状典型相关分析

确定亚型后，运用典型相关分析（Canonical Correlation Analysis，CCA），结合 HAMD 项目得分和大脑皮质时间延迟投影图，获取每个患者亚组的症状 - 脑相关图。考虑到各亚型患者数量远少于时间延迟估计的维度，为防止模型过拟合，采用正则化 CCA（Regularized CCA，rCCA）替代传统 CCA。rCCA 在 CCA 基础上引入正则化步骤，通过在输入矩阵的对角线上添加岭惩罚项（,）解决维度 - 样本冲突问题。研究通过留一法交叉验证在预定义的 51×51 网格中搜索使 CCA 效率最大化的最佳（,）组合。对每个 LPA 聚类分别进行 rCCA，得到 rCCA 效率以评估 TD 估计与 HAMD 症状之间的亚型特异性相关性强度。进行 5000 次置换检验，检验每个 MDD 亚型获得的 rCCA 系数是否大于随机获得的系数。此外，提取 CCA 系数的第一成分创建 rCCA 载荷图，以展示每个脑区对脑 - 症状关系的贡献。rCCA 分析在 R 中使用 CCA 包完成。

基因表达与症状 - 脑相关图的关联分析

为探究 MDD 亚型宏观与微观表型之间的联系，研究人员从艾伦人类大脑图谱（Allen Human Brain Atlas，AHBA）获取左右半球的区域微阵列表达数据（来自 6 个死后大脑，1 名女性，年龄 42.50±13.38 岁），运用 abagen 工具箱将基因谱与 MNI 空间中的 Schaefer-400 图谱对齐。由于 AHBA 中右半球存在采样偏差，研究通过将左半球基因表达数据镜像到右半球的方法评估结果的稳健性。

针对每个亚型，进行四个偏最小二乘（Partial Least Squares，PLS）回归，探索转录谱与 rCCA 图之间的关联。分析中，基因表达数据作为预测变量，CCA 图作为响应变量。根据基因对解释基因表达最大方差的 PLS 模型成分的贡献对基因进行排序，通过空间自相关校正置换检验判断 PLS 成分的方差解释（）是否大于随机预期值。最后，对基因序列进行基因富集分析，使用 Gorilla 工具识别生物过程中富集的基因本体（Gene Ontology，GO）术语，将定义为显著富集。

统计分析

在人口统计学和临床量表方面，运用单因素方差分析（One-Way Analysis of Variance，ANOVA）和卡方检验分析 MDD 亚型间年龄和性别的差异；使用单因素 ANOVA 检验不同亚型患者 HAMD 和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA）总分的组间差异，并进行两两比较，经错误发现率（False Discovery Rate，FDR）校正后，为有统计学意义。

在脑动力学时间差异分析中，根据 Yeo 的七网络图谱和一个皮质下网络，将参与者的 TD 投影图平均划分为八个网络，运用双向 ANOVA 分析五组在这八个网络中的 TD 差异，以年龄和性别为协变量；进行事后分析确定每个网络内的两两组间差异，FDR 校正后为有统计学意义。

在基因相关性与动态异常一致性分析中，计算脑区 PLS 得分与 HC 对比 TD 变化之间的皮尔逊相关性，检验基因相关性模式与脑异常模式的一致性，设定皮尔逊相关性的统计阈值为。所有统计分析均使用 R 基础包和 bruceR 包完成。

研究结果

MDD 亚型的临床特征

通过 LPA 确定了四种 MDD 亚型，分别为严重焦虑型 MDD（severe anxious MDD，saMDD）、严重抑郁型 MDD（severe depressive MDD，sdMDD）、中度失眠型 MDD（moderated insomnia MDD，miMDD）和中度抑郁型 MDD（moderated depressive MDD，mdMDD）。各亚型在年龄和性别上无显著差异。在严重 MDD 组中，saMDD 组在激越（项目 9）和焦虑相关症状（项目 10 和 11）上得分最高；sdMDD 组在抑郁情绪（项目 1）、内疚感（项目 2）、自杀意念（项目 3）和兴趣丧失（项目 7）方面表现最为突出。中度 MDD 组中，mdMDD 组经典抑郁症状水平较高但失眠程度低于 miMDD 组。此外，saMDD 组的 HAM - A 得分显示其焦虑水平显著高于其他三个亚型。

组间滞后结构差异

双向 ANOVA 结果显示，在背侧注意网络（Dorsal Attention Network，DAN）和边缘网络中存在显著的组间差异。简单效应分析表明，组 × 网络存在显著交互效应。成对比较发现，miMDD 组 DAN 的 TD 较 HCs 延迟；sdMDD 组边缘网络的 TD 较两个轻度症状亚组（miMDD 和 mdMDD）延迟。

脑动力学与症状的相关性

所有 MDD 患者的 rCCA 系数相对较低（），但将患者分为严重抑郁组（sdMDD 和 saMDD）和中度抑郁组（mdMDD 和 miMDD）后，严重抑郁组 rCCA 系数升至 0.94，中度抑郁组升至 0.68。在四个亚型中，rCCA 系数从 0.77 提升至 0.92，表明 rCCA 模型的方差解释率从 59.29% 提高到 82.81%。置换检验结果显示，严重亚型的 rCCA 系数显著大于随机水平，而中度亚型与随机水平无显著差异，但其中度亚型 rCCA 系数的较大幅度仍表明脑 - 症状相关性具有临床意义。

通过比较 CCA 载荷模式发现，sdMDD 和 mdMDD 组中抑郁相关症状对 CCA 模型贡献突出，saMDD 组中焦虑相关症状贡献显著，miMDD 组中躯体相关症状贡献最大。在脑区 rCCA 载荷方面，各 MDD 亚型呈现不同模式，如 sdMDD 亚型中眶额叶皮质贡献显著，saMDD 亚型中右中央后回作用关键。将 rCCA 载荷平均到 Yeo 的七个功能网络后发现，两个严重亚型中边缘网络 rCCA 载荷最高，两个中度亚型中视觉网络 rCCA 载荷最高；sdMDD 和 mdMDD 亚型中跨模态网络（包括额顶网络和默认模式网络）的 rCCA 载荷高于单模态网络（包括注意力和初级感觉网络），而 saMDD 和 miMDD 亚型则相反。

与脑 - 症状相关性相关的基因表达谱

置换检验显示，saMDD 和 mdMDD 的 PLS 模型方差解释率较高，sdMDD 和 miMDD 较低。PLS 模型结果表明，各亚型中该模型解释的基因表达方差比例不同。相干性分析发现，所有亚型的 PLS 得分与 HC 对比 TD 图之间均存在显著相关性。

基因本体富集分析表明，sdMDD 亚型中高排名基因富集于金属离子转运调节相关生物过程；saMDD 亚型中基因排名与感觉知觉和突触信号传导相关；miMDD 亚型主要聚焦于免疫反应；mdMDD 亚型基因与血脑屏障药物转运相关。使用镜像左半球到右半球的基因表达提取方法成功验证了 saMDD 和 sdMDD 亚型基因谱中的生物过程，但 mdMDD 和 miMDD 亚型的验证未成功。

研究结论与讨论

本研究通过潜在剖面聚类算法识别出四种基于症状组合的抑郁症亚型，这些亚型以抑郁、焦虑和失眠为主要特征，与以往研究中确定的抑郁症亚型数量和分类方式相符，具有临床实践意义。

研究发现不同抑郁症亚型的大脑动态模式存在明显异常。miMDD 亚型注意力网络动力学受损，与先前研究中睡眠相关健康问题中注意力网络的变化一致；sdMDD 亚型边缘网络动力学较中度亚型提前，边缘网络作为情绪神经回路的关键枢纽和 MDD 治疗靶点，其功能障碍可能与 MDD 病理生理学及特定症状相关。

脑动力学与症状的相关性在不同亚型间呈现不同模式。MDD 的异质性会破坏症状与脑动力学的关联，而在相对同质的亚型中评估时，CCA 系数显著提高。不同网络对脑 - 症状相关性的贡献存在差异，严重亚型中边缘网络作用突出，中度亚型中视觉网络贡献最大，且跨模态网络和单模态网络在不同亚型中的贡献也有所不同，反映了疾病进展过程中主要受损神经回路的变化。

基因富集分析揭示了不同症状组合亚型背后独特的生物过程。sdMDD 亚型与金属离子转运相关，可能与铁死亡有关，铁死亡影响抑郁症核心症状；saMDD 亚型与化学突触传递相关，解释了抗抑郁药对焦虑性抑郁的疗效；miMDD 亚型与免疫反应密切相关，提示抗炎治疗可能对该亚型患者有益；mdMDD 亚型与血脑屏障药物转运相关，血脑屏障功能异常可能导致大脑内环境失衡。

尽管本研究取得重要成果，但仍存在一些局限性。亚型识别依赖 HAMD 评分，受评估者专业水平影响，未来需结合 “脑优先” 和 “症状优先” 两种方法进行验证；基因表达数据来自少数健康供体且存在采样偏差，从患者获取基因表达数据将有助于更深入理解转录组在脑动力学和症状相关性中的作用；本研究为横断面研究，缺乏干预后数据，无法确定不同亚型患者的最佳治疗方案，未来研究应纳入治疗反应相关内容，为 MDD 亚型的个体化治疗提供更有力支持。

总体而言，该研究为抑郁症的异质性诊断和精准医学提供了关键依据，有助于深入理解抑郁症不同亚型的神经生物学机制，为开发更具针对性的治疗策略奠定了基础，推动了抑郁症研究和临床治疗的发展。