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PPAR在结直肠癌中的调控作用
【字体: 大 中 小 】 时间:2025年02月05日 来源:Cell Death Discovery 6.1
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大连医科大学附属大连市第三人民医院普通外科、大连理工大学医学部附属大连市第三人民医院普通外科、中国医科大学附属肿瘤医院乳腺外科、辽宁省肿瘤医院乳腺外科的研究人员表示,结直肠癌(CRC)是消化系统中最为常见的肿瘤之一,大多数患者确诊时已处于晚期,这给全球人类健康带来了沉重负担。近年来,结直肠癌的发病呈现年轻化趋势,50 岁以下患者的发病率不断上升。尽管目前人们对结直肠癌的认知有所提高,医疗水平也在持续进步,但攻克结直肠癌这一难题仍面临诸多挑战。截至目前,结直肠癌的发病机制较为复杂,尚未完全明确。随着研究的不断深入,有研究揭示,作为转录因子的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)与结直肠癌有着千丝万缕的联系。深入了解 PPARs 相关通路,或许能为以 PPARs 为潜在靶点开发结直肠癌有效治疗方法提供新的思路。
Cong Wang、Tingcong Lv、Binghui Jin、Yang Li、Zhe Fan
大连医科大学附属大连市第三人民医院普通外科、大连理工大学医学部附属大连市第三人民医院普通外科、中国医科大学附属肿瘤医院乳腺外科、辽宁省肿瘤医院乳腺外科的研究人员表示,结直肠癌(CRC)是消化系统中最为常见的肿瘤之一,大多数患者确诊时已处于晚期,这给全球人类健康带来了沉重负担。近年来,结直肠癌的发病呈现年轻化趋势,50 岁以下患者的发病率不断上升。尽管目前人们对结直肠癌的认知有所提高,医疗水平也在持续进步,但攻克结直肠癌这一难题仍面临诸多挑战。截至目前,结直肠癌的发病机制较为复杂,尚未完全明确。随着研究的不断深入,有研究揭示,作为转录因子的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)与结直肠癌有着千丝万缕的联系。深入了解 PPARs 相关通路,或许能为以 PPARs 为潜在靶点开发结直肠癌有效治疗方法提供新的思路。
结直肠癌是全球范围内导致死亡的第二大常见癌症病因。许多生理和病理机制,包括细胞增殖、血管生成、细胞死亡、侵袭转移以及肿瘤代谢等,均对结直肠癌的发生发展起到调控作用。近年来,研究人员通过持续研究在结直肠癌领域取得了一定进展,例如,他们发现了许多新的诊断生物标志物和治疗靶点,这些成果对结直肠癌患者的诊断和治疗产生了积极影响。然而,在过去十年中,全球 50 岁以下人群的结直肠癌发病率呈上升态势,结直肠癌已成为 50 岁以下人群中癌症死亡的第三大原因。这种上升趋势可能与多种危险因素相关,结直肠癌常见的危险因素包括遗传易感性、饮食、肥胖、饮酒、感染以及生活方式的改变等。尽管在结直肠癌的诊断和手术治疗方面已取得显著进展,但转移和复发的发生仍在不断降低患者的生存率。这些因素促使研究人员进一步深入研究结直肠癌相关的转录模式和通路,这将有助于确定预防和治疗癌症的有效靶点。
PPAR 是一种核受体,存在三种亚型:PPARα、PPARβ/δ 和 PPARγ。它们作为转录因子发挥作用,能够参与肿瘤发生、细胞增殖、血管生成、细胞死亡、侵袭、迁移以及肿瘤代谢等过程。目前大多数研究表明,在结直肠癌中 PPARα 和 PPARβ/δ 呈高表达状态,而 PPARγ 则受到抑制。尽管 PPARs 在结直肠癌中的作用尚未完全明确,但开发以 PPARs 为靶点的新型疗法已成为一种新趋势。
PPARs 通过肿瘤微环境影响结直肠癌进展的具体机制有哪些?
PPAR 的靶向治疗是否具有普遍性?这是否需要更多临床结果来验证?
PPAR 的转录情况如何?
PPAR 的表达水平能否作为结直肠癌的筛查和预后指标,用于判断患者病情?PPAR 调节剂能否相互联合使用,或与其他疗法联合应用?它们在结直肠癌中的作用结果是否具有一致性?
PPAR 是一种可被内源性或外源性配体激活的转录因子,属于核激素受体超家族。目前在哺乳动物中以 PPARα、PPARβ/δ 和 PPARγ 三种亚型的形式存在。PPARs 与配体结合后,会促使其与共抑制蛋白结合,并与视黄酸 X 受体形成异二聚体。在此过程中,蛋白质构象发生改变,释放共抑制因子(如 SMRT 和 NCoR),并招募共激活因子(如 p300、SRC - 1)。该过程涉及许多转录共激活因子的相互作用,其中包括 PPARγ 共激活因子 - 1(PGC - 1)α 和 PGC - 1β。这种复合物与靶基因启动子中的 PPRE 共有 DNA 序列(AGGTCANAGGTCA)结合,从而调控靶基因的转录,进而调节基因表达和细胞功能。PPARs 分布于不同组织中,发挥着相应的生物学功能。
PPARα 是最早被发现的亚型,主要调节脂质和葡萄糖的动态平衡、脂肪酸的动员与分解代谢,以及增强脂肪酸氧化(FAO)。PPARα 在肝脏、肾脏、肠道、心脏、骨骼肌和棕色脂肪组织中高表达。PPARβ/δ 广泛分布于各种组织,在结肠上皮细胞、皮肤和脂肪细胞中的表达水平最高,其主要功能包括调节葡萄糖和脂质稳态、细胞能量消耗以及血脂水平,此外,它还能刺激脂肪生成、促进伤口愈合,并增强机体对不利环境条件的抵抗力。PPARγ 已被广泛研究,在肾脏、肠黏膜、白色和棕色脂肪组织中均有表达,是脂肪细胞生成和分化的主要调节因子,也是脂质代谢的关键调控因素,并且参与发育过程。由于在编码过程中涉及不同的启动子,PPARγ 产生两种主要亚型:PPARγ1 和 PPARγ2。PPARγ1 在多种组织中表达,而 PPARγ2 仅在脂肪组织中表达,但在其他组织中可由高脂饮食(HFDs)诱导表达。PPARγ 更倾向于发挥对人体有利的抗癌作用。
PPAR 在调节脂质代谢、葡萄糖代谢以及控制能量平衡方面发挥着关键作用,同时也参与细胞增殖、分化、凋亡和血管生成等其他生物学过程。PPAR 与多种人类疾病相关,其在动脉粥样硬化、炎症、免疫、癌症以及肥胖、糖尿病等各种代谢紊乱疾病的发生发展中所起的作用已得到充分证实。
脂质代谢失调是癌症形成和进展的重要途径之一,是癌细胞获取能量供应以调节肿瘤环境的关键因素。PPAR 的最重要功能之一是维持脂质代谢稳态和能量水平,因此,PPAR 信号通路参与了癌症复杂网络的调节,与肿瘤存在着错综复杂的关系。PPAR 在控制癌症生长方面具有重要作用,在结直肠癌中,随着肿瘤的进展,PPARα 和 PPARβ/δ 的表达增加,而 PPARγ 的表达降低。由此可见,PPAR 在结肠癌中可能具有潜在的药理学意义。然而,PPAR 在结直肠癌中的功能尚未完全阐明,它既可能作为肿瘤抑制因子发挥抗肿瘤作用,也可能作为促肿瘤因子促进肿瘤生长。由于在不同的动物模型和人体组织中观察到的结果不一致,PPAR 在结直肠癌中的作用仍无定论,这种差异可能归因于内外部环境因素的影响。
癌症具有复杂而精确的生态系统网络,包含肿瘤和非肿瘤成分,两者之间的相互作用和串扰机制促进了实体肿瘤的发生发展。癌症的特征是细胞无限增殖和细胞周期失衡,肿瘤的发展并非单一过程,而是涉及复杂的多机制通路。这些通路和机制的运作使得 PPARs 在 “癌症特征” 中发挥重要作用。本文将采用 Hanahan 和 Weinberg 定义的 “癌症特征” 框架,从多个方面阐述 PPARs 在结直肠癌中的作用机制。
目前的研究表明,PPARα 激活具有抗增殖作用。有研究显示,PPARα 缺陷会通过介导 RB1/E2F 通路,增加 DNA 甲基转移酶 1(DNMT1)介导的 p21 甲基化和蛋白质精氨酸甲基转移酶 6(PRMT6)介导的 p27 甲基化,从而增强小鼠的肿瘤发生能力。当给予 PPARα 激动剂非诺贝特后,这种情况得到逆转,非诺贝特通过抑制小鼠肠道细胞增殖,抑制了结直肠癌的发生。值得注意的是,PPAR 泛激动剂苯扎贝特能够增加肿瘤反应性 CD8 T 细胞的增殖和存活,与 PD - 1 阻断剂联合使用时,还能增强对小鼠结肠癌发展的抑制作用。这些数据明确表明,PPARα 在结直肠癌的发生发展中起着至关重要的作用,可以合理推断,PPARα 激动剂有望成为治疗结直肠癌的有效药物。相反,有研究表明,PPARα 拮抗剂对副神经节瘤、胰腺癌和结直肠癌细胞具有抗增殖作用,这表明 PPARα 拮抗剂可能具有抗癌潜力。
最近的一项研究表明,癌症干细胞(CSCs)是癌症复发和耐药的主要原因,其功能和特性主要依赖于蛋氨酸。在蛋氨酸缺乏的情况下,SIRT1/PGC - 1α/PPAR - α 调节参与癌细胞干性受损过程,降低了 CSCs 的自我更新和分化潜能,这一机制为再生医学和癌症复发的治疗提供了理论基础。CSCs 的调节是肿瘤发生的关键环节,CSCs 的失衡与恶性肿瘤的进展和发展潜力相关。大量研究证实,PPAR 是 CSCs 生长的关键因素。
早期研究表明,PPARα 激动剂可降低与肿瘤血管生成相关的 COX - 2 和 VEGF 的转录激活。有研究指出,石榴皮提取物(PPE)的抗血管生成作用部分归因于其在人脐静脉内皮细胞中激活 PPARα 和 PPARγ,并且其拮抗剂能够抵消 PPE 对肿瘤血管生成的抑制作用。尽管 PPARα 的抗血管生成作用已有充分记载,但也有一些研究表明它也可以促进肿瘤血管生成。由于不同的 PPARα 激动剂在不同动物模型中产生的效果存在差异,这促使研究人员进一步探究 PPARα 影响结直肠癌血管生成的机制和结果。
早期实验表明,PPARα 的激活在结直肠癌的凋亡过程中发挥作用。Gao 等人利用人 SW480、HCT116 等细胞进行的实验表明,PPARα 作为一种 E3 连接酶,可诱导 Bcl2 泛素化和降解,从而导致细胞凋亡。有研究报道,间充质干细胞来源的细胞外囊泡携带 miR - 378a - 3p,通过 GATA2/AQP4/PPAR - α 信号通路发挥作用,使 PPARα 失活,进而抑制小鼠结肠上皮细胞系 M064 的凋亡和炎症性肠病(IBD)。越来越多的证据表明,结直肠癌是 IBD 最严重的后果之一,IBD 参与了结直肠癌的发展过程。肉碱棕榈酰转移酶 - 1A(CPT1A)是脂肪酸氧化过程中的关键酶,在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的 HT - 29 细胞中,CPT1A 的下调通过抑制 PPARα 的表达,减轻了肠道炎症、氧化应激和细胞凋亡,这一结果表明 PPARα 在溃疡性结肠炎中起着重要的保护作用。因此,可以推测 PPARα 可能通过影响 IBD 的进程,在结直肠癌的发展中发挥调节作用。
N - 酰基乙醇胺酸酰胺酶抑制剂 AM9053 可通过 PPARα 和 TRPV1 抑制结直肠癌细胞的生长、增殖和迁移,然而,PPAR - α 和 TRPV1 拮抗剂能够破坏这种抗肿瘤作用。研究表明,非诺贝特作为 PPARα 激动剂,可通过抑制 DNMT1 的含量和活性,降低肿瘤抑制基因 CDKN2A 的甲基化水平,进而调节细胞周期,通过 RB/E2F 通路促进细胞凋亡并抑制细胞增殖,同时还能降低癌细胞的侵袭和迁移能力。相反,与上述研究结果不同的是,在卵巢癌中,低剂量的邻苯二甲酸单(2 - 乙基己基)酯以 PPARα 依赖的方式激活 PI3K/Akt/NF - κB 通路,这是促进卵巢癌转移的一种机制,在小鼠模型中,PPARα 抑制剂 GW6471 能够抑制这种转移效应。这些研究结果表明,对于结直肠癌的侵袭和迁移机制,仍需要进一步探索。
属于 PPARα 激动剂类别的贝特类药物,可通过促进 β - 氧化抑制甘油三酯的合成,从而调节癌细胞中广泛改变的脂质信号,影响结直肠癌的生存和增殖。PPARα 激动剂 Wy14,643 通过抑制 Glut1 转录活性、葡萄糖摄取和 mTOR 通路,减少了结直肠癌细胞的生长。有趣的是,有研究表明,胆汁酸增加会通过抑制 PPARα 介导的 FAO,损害 Lgr5 肠道干细胞(ISC)的功能,这可能会加剧结肠炎的进展,并促进结肠炎相关的结肠癌发生。然而,也有证据表明,PPARα 可能具有促癌作用。观察发现,酸适应的结直肠癌细胞会通过增加 PPARα 活性重新组织癌细胞代谢,并在一定程度上参与癌细胞的增殖和侵袭。因此,利用癌细胞对 PPARα 抑制的敏感性,PPARα 抑制剂可用于阻碍这一代谢过程,以达到抗肿瘤的目的。此外,在小鼠结肠癌模型中,与野生型小鼠相比,PPARα 缺陷型小鼠的肿瘤生长速率降低。这些 PPARα 缺陷型小鼠通过抑制 PPARα,改善了树突状细胞(DCs)的功能,发挥了强大的抗肿瘤作用。也就是说,PPARα 对肿瘤来源的外泌体介导的脂质水平升高产生正向反应,诱导脂滴生成和 FAO 增强,导致 DC 免疫功能障碍。因此,研究人员认为抑制 PPARα 也可能成为抗肿瘤治疗的策略之一,但这还需要更多的实验结果来支持。图 1 展示了 PPARα 在结直肠癌中的作用。
与其他两种亚型相比,人们对 PPARβ/δ 的了解相对较少。最早发现 PPARβ/δ 与癌症相关的证据来自对结直肠癌的研究。一项研究表明,在实验小鼠模型中,PPARβ/δ 表达升高会促进结肠肿瘤的发生。在随后的研究中,其他研究人员进一步证实,结肠上皮细胞中 PPARβ/δ 的过表达会增加小鼠对结肠癌的易感性。他们阐明,结肠上皮细胞中 PPARβ/δ 的过表达通过促进促肿瘤基因(包括 IFITM3 和 NRG1)的表达,显著增强了结肠癌的易感性。此外,PPARβ/δ 的过表达还通过介导 IL - 6 / 信号转导和转录激活因子 3(STAT3)信号通路,促进 Notch3 和 MUC1 等促肿瘤基因的表达,从而增加了结肠炎相关结直肠癌的发病率。然而,之前也有一些研究小组得出了相反的结果,发现 PPARβ/δ 表达抑制了结直肠癌的发展,对癌症进展起到负向调节作用。同样,其他研究表明,PPARβ/δ 基因敲除小鼠患结肠癌的风险增加。与此类似,PPARβ/δ 的下游靶基因 + 294T/C(Rs2016520)SNP(属于 Wnt/β - catenin 信号通路)在墨西哥人群中降低了结直肠癌的发病风险。目前,PPARβ/δ 在癌症中的功能仍是科学界争论的话题。鉴于实验结果的不确定性,在临床实践中使用 PPARβ/δ 调节剂时应谨慎,目前尚不能肯定地推荐使用。
与 PPARα 和 PPARγ 相比,PPARβ/δ 具有更为显著的促血管生成功能。先前的一项研究表明,PPARβ/δ 通过转录和转录后机制诱导促血管生成细胞因子 IL - 8 的表达,从而促进内皮细胞增殖和血管生成。与此描述一致,随后的研究进一步证实,高表达的 PPARβ/δ 介导的 IL8 增加会促进肿瘤血管生成和转移形成。有研究发现,PPARβ/δ 激活可通过 VEGF 依赖的机制诱导内皮细胞增殖和血管生成。Wagner 及其同事利用血管特异性过表达 PPARβ/δ 的转基因小鼠模型,验证了 PPARβ/δ 对血管生成的影响,他们得出结论,PPARβ/δ 通过激活 PDGF/PDGFR、c - Kit 和 VEGF/VEGFR 通路,促进肿瘤血管生成、生长和转移。在随后的实验中,他们通过 RNA 测序进一步证实了这一结论。在 HCT - 116 结直肠癌细胞系和小鼠结肠肿瘤上皮细胞中,GW501516 激活 PPARβ/δ,进一步诱导 COX - 2 及其衍生物 PGE2 的表达增加,并导致结肠黏膜中促炎介质(包括 CXCL1、CCL2、CCL3、CCL4 和 IL - 1β)的表达升高。PPARβ/δ 通过该途径参与肿瘤发生过程。有趣的是,PGE2 也可以通过反式激活 PPARβ/δ 促进结直肠肿瘤的生长,因此,PPARβ/δ、COX - 2 和 PGE2 之间存在正反馈,这是促进肿瘤发生的关键因素。此外,结直肠癌中 PPARβ/δ 和 COX - 2 的表达可能会促进血管生成和静脉血管侵犯的风险。
1999 年,He 等人通过分析全基因表达谱首次证明,腺瘤性息肉病 coli(APC)通过干扰 β - catenin/Tcf - 4 通路抑制 PPARβ/δ 的表达。此外,该通路的改变(如 APC/β - catenin 突变)会增加 PPARβ/δ 的活性。非甾体抗炎药(NSAID)舒林酸被认为可通过抑制 PPARβ/δ 的表达促进结直肠癌细胞凋亡。二十年前,在 Apc (min) 小鼠中对 PPARβ/δ 配体 GW501516 进行了验证,该实验证实,PPARβ/δ 激活肠上皮细胞中的抗凋亡通路,促进了小鼠肠道肿瘤的生长。后来,Liou 及其同事发现,PPARβ/δ 可以挽救由舒林酸等非甾体抗炎药抑制 14 - 3 - 3ε 诱导的结直肠癌细胞凋亡,这进一步证实了 PPARβ/δ 在细胞凋亡中的作用。非甾体抗炎药对细胞凋亡的影响总是涉及 PPARβ/δ。15 - 脂氧合酶 - 1(15 - LOX - 1)的表达与非甾体抗炎药相关,其主要代谢产物 13 - S - 羟基十八碳二烯酸(13 - S - HODE)通过下调 PPARβ/δ 的表达促进细胞凋亡通路。一项有趣的研究发现,在结直肠癌细胞中,高表达或激活的 PPARβ/δ 能够抵抗 PPARγ 诱导的细胞凋亡作用,这种抵抗作用是由 survivin 和 caspase - 3 介导的。
在结直肠癌、肺癌和乳腺癌中,PPARβ/δ 的高表达会影响患者的无转移生存期,这一发现