综述：靶向组织环境互作以增强衰老过程中的免疫力

（编辑推荐）本综述系统阐述了衰老过程中免疫衰退的核心机制：细胞衰老（senescence）和慢性炎症（inflammageing）的恶性循环，提出靶向组织微环境-免疫互作的新型治疗策略（如senolytics/senomorphics），为改善老年免疫监视和疫苗应答提供理论框架。

　　

衰老与免疫衰退的恶性循环

随着年龄增长，免疫系统功能逐渐衰退，表现为对感染抵抗力下降、疫苗应答减弱以及年龄相关疾病风险升高。这种免疫功能障碍的核心驱动因素包括两类生物学过程：发生在淋巴和非淋巴组织中的细胞衰老（senescence），以及被称为"炎症衰老"（inflammageing）的慢性低度炎症状态。值得注意的是，这两个过程并非独立存在，而是形成相互促进的恶性循环——衰老细胞通过分泌促炎因子（SASP）加剧组织炎症，而慢性炎症微环境又进一步加速细胞衰老进程。

组织微环境的关键作用

传统免疫增强策略往往聚焦于免疫细胞本身，但本综述强调组织微环境（tissue niche）在衰老相关免疫衰退中的核心地位。衰老的基质细胞通过改变细胞外基质组成、释放代谢产物和细胞因子，重塑免疫细胞生存的"土壤"。例如，胸腺微环境退化导致T细胞输出减少，而骨髓造血干细胞（HSC）龛（niche）功能异常则影响造血重建能力。这种组织特异性微环境改变，使得单纯靶向免疫细胞难以实现持久的免疫功能恢复。

治疗策略的双轨路径

针对上述机制，目前主要发展出两类干预策略：

1. 衰老细胞清除剂（Senolytics）：如达沙替尼+槲皮素（D+Q）组合可选择性清除衰老细胞，减轻SASP对免疫细胞的抑制。动物实验显示该策略能恢复老年个体的疫苗抗体效价，但可能影响组织再生。
2. 抗炎疗法（Senomorphics）：包括JAK/STAT抑制剂和NLRP3炎症小体拮抗剂，通过阻断NF-κB等通路抑制炎症信号。这类药物可改善CD8⁺ T细胞功能，但可能削弱必要的免疫防御。

免疫增强的创新方向

除上述策略外，新兴疗法尝试直接优化衰老免疫系统：

• 代谢重编程：通过AMPK激活剂改善老年T细胞的糖酵解能力
• 表观遗传调控：使用HDAC抑制剂恢复染色质可及性
• 细胞治疗：输注经过年轻化处理的CAR-T细胞或组织驻留记忆T细胞（T_RM）

这些干预手段的共同特点是将组织微环境与免疫细胞视为功能整体，为破解衰老-免疫的恶性循环提供了多维度解决方案。未来研究需着重解决组织特异性靶向递送和长期安全性等挑战。