综述：微环境决定内皮细胞异质性的机制

（推荐语）本综述系统阐释了微环境信号如何诱导内皮细胞（ECs）获得器官特异性功能，揭示了周细胞、实质细胞及免疫细胞通过血管生成因子（VEGF等）和基质沉积调控血管异质性（zonation）的机制，并探讨了EC表型紊乱与疾病的相关性，为器官再生策略提供了新思路。

　　

Abstract
发育过程中，内皮细胞（ECs）经历非凡的特化过程：从动脉到静脉的通用毛细血管网络逐步分化为具有器官特异性分区（zonation）的血管系统。这些特化的ECs不仅满足器官代谢需求，还通过分泌组织特异性血管分泌因子（angiocrine factors）调控器官发育、功能维持及损伤修复。

微环境信号驱动EC异质性
非血管微环境细胞（如周细胞、实质细胞和免疫细胞）通过旁分泌信号诱导通用ECs获得器官间（inter-organ）和器官内（intra-organ）功能差异。例如，肝小叶中的ECs呈现明显的分区特征：门静脉周围ECs高表达Wnt2，而中央静脉周围ECs富集Bmp4，这种差异由局部微环境信号梯度决定。

维持机制：血管生成因子与基质互作
组织特异性信号通过血管生成（vasculogenic）和血管新生（angiogenic）途径维持EC异质性。VEGF-Notch通路协调EC增殖与分化，而基底膜成分（如层粘连蛋白LN-521）通过整合素信号稳定EC表型。肺微环境中的FGF²驱动肺泡ECs表达Claudin-5，确保血-气屏障功能。

EC表型紊乱与疾病
微环境信号异常可导致EC特征丢失。糖尿病视网膜病变中，周细胞缺失引发EC糖萼降解，促进病理性新生血管；肝纤维化时，EC分区消失加剧门静脉高压。

再生医学应用
重建组织特异性EC微环境可促进器官修复。骨髓移植实验显示，EC特异性过表达HGF能加速肝再生，而模拟脑微环境的3D水凝胶可诱导ECs形成血脑屏障特性。

Conclusion
微环境通过时空精确的信号网络塑造EC多样性，靶向这一系统有望开发新型血管化再生疗法。未来需进一步解析器官特异性EC的转录组-微环境互作图谱。