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疟疾严重威胁全球健康，疟原虫在红细胞内快速增殖需大量磷脂。研究人员针对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）开展磷脂合成相关研究，发现 PfLPLAT1 对其无性繁殖和胞口内化至关重要，或成抗疟新靶点，为疟疾防治带来新希望。
疟疾，这个古老而又致命的疾病，如同隐藏在黑暗中的杀手，每年在全球范围内夺走无数生命。疟原虫在人体红细胞内疯狂复制，如同贪婪的 “掠夺者”，不断扩张细胞膜，这一过程迫切需要大量的磷脂来支撑。然而，在疟原虫的磷脂合成通路中，众多关键的酶却如同神秘的 “隐者”，未被人类完全认知。这一知识的空白，如同横亘在疟疾防治道路上的巨石，严重阻碍了新的抗疟药物研发。
为了攻克这一难题，来自日本多所高校和研究机构（如长崎大学、爱媛大学等）的研究人员挺身而出，踏上了探索疟原虫磷脂合成奥秘的征程。他们聚焦于恶性疟原虫，深入研究一种名为恶性疟原虫溶血磷脂酰基转移酶 1（PfLPLAT1）的关键酶。研究发现，PfLPLAT1 在恶性疟原虫的无性繁殖和胞口内化过程中发挥着不可或缺的作用。缺乏 PfLPLAT1 的疟原虫，就像失去动力的机器，生长受到严重抑制，无法顺利进入裂殖体阶段，这一发现为抗疟药物研发指明了全新的方向。该研究成果发表在《Communications Biology》上，为全球疟疾防治领域注入了新的活力。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。他们利用基因编辑技术构建了 PfLPLAT1 条件性敲除的疟原虫株，以此来探究该基因缺失对疟原虫生长和发育的影响。借助液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）技术，精确测定了 PfLPLAT1 的酶活性以及疟原虫的脂质谱变化。同时，通过转录组分析，深入了解 PfLPLAT1 缺失后疟原虫基因表达的改变，从分子层面揭示疟原虫生长异常的内在机制。
下面让我们详细看看具体的研究结果：
- PfLPLAT1 的发现与特性：研究人员通过数据库搜索，发现了具有潜在 LPLAT 活性的 PfLPLAT1 基因。序列分析表明，其催化基序在多种生物中部分保守，尽管部分氨基酸残基保守性较低，但三维构象与人类 LPLAT1 相似。
- 酶活性研究：经 LC - MS/MS 分析，重组 PfLPLAT1 展现出溶血磷脂酰基转移酶活性，能将酰基链整合到磷脂酸（PA）和溶血磷脂酰胆碱（LPC）中，且更倾向于以 PA 为底物、不饱和脂肪酸为酰基供体。
- PfLPLAT1 对疟原虫生长的影响：构建 PfLPLAT1 条件性敲除的疟原虫株后发现，敲除该基因的疟原虫在红细胞内的生长严重受阻，无法正常进入裂殖体阶段，这充分证明 PfLPLAT1 对疟原虫的无性繁殖至关重要。
- 细胞定位研究：间接免疫荧光实验（IFA）显示，PfLPLAT1 在疟原虫无性繁殖阶段始终与内质网（ER）共定位，这表明内质网是疟原虫磷脂合成的重要场所。
- 对胞口的影响：通过高电压扫描透射电子显微镜（HV - STEM）观察发现，PfLPLAT1 缺失导致疟原虫胞口形成异常，出现巨大的 ω 形和开口状液泡，影响血红蛋白摄取，进而导致疟原虫营养供应不足。
- 转录组分析结果：转录组分析表明，PfLPLAT1 缺失影响了疟原虫多个代谢途径相关基因的表达，尤其是与 DNA 复制、细胞周期调控相关的基因，这解释了敲除该基因的疟原虫生长停滞的现象。
- 脂质组学分析结果：脂质组学分析显示，PfLPLAT1 缺失导致疟原虫中多种磷脂含量下降，磷脂组成发生改变，进一步证实了该酶在疟原虫磷脂合成中的关键作用。
综合上述研究结果，PfLPLAT1 在恶性疟原虫的磷脂合成、细胞周期调控和胞口内化过程中扮演着核心角色。缺乏 PfLPLAT1 会导致疟原虫生长发育异常，这一发现为抗疟药物研发提供了极具潜力的新靶点。与人类同源物相比，PfLPLAT1 具有独特的功能，这使得开发针对该酶的特异性药物成为可能，有望在不影响人体正常生理功能的前提下，精准打击疟原虫，为全球疟疾防治带来新的曙光。同时，该研究也为深入理解疟原虫的脂质代谢机制奠定了坚实基础，有助于推动疟疾防治领域的进一步发展。
